＊＊＊ （Ⅰ） 由式（Ⅰ）表示的化合物或其可药用的盐，（式中，Ｒ↓［１］表示氢原子、低级烷基或酰基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可以相同或不同，表示氢原子、可以带有取代基的烷基或者可以带有取代基的链烯基；Ｒ↓［４］表示氢原子、可以带有取代基的烷基或可以带有取代基的链烯基，或者Ｒ↓［３］的邻接碳原子和与其邻接的碳原子之间形成双键，从而构成苯并噻吩的骨架，或者Ｒ↓［３］与Ｒ↓［４］一起形成也可以含有氧原子、硫原子、氮原子等杂原子的５－８元的螺环；ｎ表示０－２的整数）。上述式（Ⅰ）所示的化合物具有抑制ＬＤＬ氧化变性的作用，可用作动脉硬化的治疗剂。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用于防止LDL的氧化变性的化合物，更详细地说，涉及一种作为动脉硬化症、心肌梗塞等疾病的治疗剂的有用的化合物。粥状动脉硬化症是引起冠心病、心肌梗塞、脑血栓等局部缺血性疾病的主要原因。这种粥状动物硬化症的发病及发展机理与下述现象密切相关，也就是由于生物体内的反应使得被修饰的LDL(变性LDL，变性低密度脂蛋白)通过清除剂受体等而被无秩序地摄入巨噬细胞内，从而引起胆甾醇的过剩蓄积，即所说的由清除剂通路产生的巨噬细胞泡沫化现象。LDL的修饰是由内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞所引起，进而通过清除剂通路等被摄入巨噬细胞中。另外，已知由于这些细胞所引起的LDL的修饰与由Cu2+所引起的LDL的氧化变性相类似。LDL主要由胆甾醇酯、磷脂、载脂蛋白B-100构成。由于氧化引起的变性、导致由产生的脂质自由基引起的裂解等载脂蛋白B-100的变化，并引起脂质过氧化生成物与载脂蛋白B-100中的赖氨酸残基的游离氨基反应以及变成磷脂胆碱的溶血体等现象。另外，作为脂质过氧化反应的结果是引起LDL中硫代巴比土酸反应性物质(TBARSThiobarbituric Acid Reactive Substance)生成量的增加。发生这种氧化变性的LDL(氧化LDL)引起在清除剂通路上胆甾醇的蓄积和巨噬细胞的泡沫化。因此，具有抗氧化作用和抑制脂质过氧化作用的化合物，由于能够防止LDL的氧化变性，因此可以抑制动脉硬化病变的发生和进展，从而能够成为动脉硬化症的治疗剂。另外，在脑血栓和心肌梗塞等局部缺血性器官疾病的情况下，在缺血部位的血液再灌流时会产生各种活性氧，并因脂质过氧化反应所造成的细胞膜的破坏等使组织障碍进一步恶化。由于具有抗氧化作用的化合物能够除去各种活性氧和过氧化脂质，因此可以防止局部缺血病变部位的组织障碍，从而可以作为局部缺血性器官障碍的治疗药。已知维生素E是一种天然的抗氧化剂，对于以维生素E作为基本结构的抗氧化剂也正在研究中，然而至今仍然没有获得令人满意的抗氧化剂。以下以通式(1)表示的本专利技术的化合物中的一部分化合物在英国公开公报GB2224028号中公开了其上位概念，但是完全没有涉及其抗氧化作用及作为动脉硬化治疗剂的用途。本专利技术的目的是要提供一种在治疗以动脉硬化症为代表的心肌梗塞、脑血栓等局部缺血性器官障碍方面有效的抗氧化剂及为制备该化合物的有用的中间体。本专利技术者们认为，特开平2-121975号公报中记载的化合物等现有的抗氧化剂的效果不够好的原因是由于它对脂质过氧化阻碍作用的反应特异性低，在其到达目标部位之前就已丧失了其活性的缘故，因此本专利技术的目的在于开发一种具有反应特异性的高效率的抗氧化剂，进行了反复深入的研究，结果发现，由下述通式(1)表示的化合物可以达到最初的目的，由于这一发现，从而完成了本专利技术，所说通式(I)为 (式中，R1表示氢原子、低级烷基或酰基；R2和R3可以相同或不同，表示氢原子、可以带有取代基的烷基或者可以带有取代基的链烯基；R4表示氢原子、可以带有取代基的烷基或可以带有取代基的链烯基，或者R3的邻接碳原子和与其邻接的碳原子之间形成双键，从而构成苯并噻吩的骨架，或者R3与R4一起形成也可以含有氧原子、硫原子、氮原子等杂原子的5-8元的螺环；n表示0-2的整数)。另外，本专利技术者们还发现，由下述通式(II)表示的化合物是一种在文献中没有记载的新化合物，而且它是在合成由通式(I)表示的化合物时有用的合成用中间体，所说通式(II)为 〔式中，R1表示氢原子、低级烷基或酰基；R2表示氢原子、可以带有取代基的烷基或可以带有取代基的链烯基；R5表示通式(III)、通式(IV)或通式(V)，其中，通式(III)为 (式中，R8、R9可以相同或不同，表示氢原子、可以带有取代基的烷基或者可以带有取代基的链烯基)通式(IV)为 (式中，R8、R9、R10可以相同或不同地表示氢原子、可以带有取代基的烷基或者可以带有取代基的链烯基)通式(V)为 (式中，R8表示氢原子、可以带有取代基的烷基或者可以带有取代基的链烯基)R6、R7可以相同或不同，表示低级烷基〕。也就是说，本专利技术由通式(I)表示的化合物具有如下所述的三个特征。(1)它是一种脂溶性的抗氧化剂，在生物体膜、脂质中能够有效地抑制脂质的过氧化。(2)在有关氧化的多种自由基中，能够有效地与担任脂质过氧化链锁反应的自由基反应，从而能强烈地抑制脂质的过氧化。(3)由于具有对脂质中的特异脂质过氧化的抑制作用，因此与水溶液中的所谓活性氧(过氧化物、单态氧等)的反应性低。用于实施本专利技术的最佳方案由通式(I)表示的本专利技术的化合物是一种在苯酚性羟基的两个邻位上具有叔丁基的化合物，这是一种在文献上没有记载的新化合物。虽然本专利技术化合物中的一部分已在英国公开公报GB2224028中公开了其上位概念，但是在该公报中没有具体地记载本专利技术的化合物。本专利技术基于一种在苯酚性羟基两个邻位上具有叔丁基的由通式(I)表示的化合物具有如试验例所示特别优良的效果这一事实，本专利技术提供了由通式(I)表示的化合物或其医药上可用的盐。而且，本专利技术还包含这些化合物的旋光体。在本专利技术中，式中的低级烷基是指碳原子数为1-6的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。作为酰基，可以举出乙酰基、甲酰基、丙酰基，苯酰基、苄氧基羰基等，优选为乙酰基。可以带有取代基的烷基是指碳原子数为1-20的直链或支链烷基，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。可以带有取代基的链烯基是指碳原子数为2-20的直链或支链的链烯基，例如可以举出乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、牦牛儿基、法呢基等。作为取代基，可以举出，可以是被卤素原子、羟基、碳原子数1-6的直链或支链烷基取代的氨基、烷氧基、芳氧基等。例如，作为本专利技术化合物的具体例，可以举出以下的各种化合物。4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二正戊基-2，3-二氢苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羟基苯并〔b〕噻吩、4，6-二叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二乙基-2，3-二氢苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二正丙基-2，3-二氢苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二异丙基-2，3-二氢苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二正丁基-2，3-二氢苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二异戊基-2，3-二氢苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二正己基-2，3-二氢苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二正庚基-2，3-二氢苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二正辛基-2，3-二氢苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二苯基-2，3-二氢苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二苄基-2，3-二氢苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2(4，8，12-三甲基-十三-3(E)，7(E)，11-三烯基)-2，3-二氢苯并噻吩、4，6-二叔丁本文档来自技高网...
【技术保护点】
由通式（Ⅰ）表示的化合物或其可药用的盐，所说的通式（Ⅰ）为：＊＊＊ （Ⅰ）（式中，Ｒ↓［１］表示氢原子、低级烷基或酰基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可以相同或不同，表示氢原子、可以带有取代基的烷基或者可以带有取代基的链烯基；Ｒ↓［４］表示 氢原子、可以带有取代基的烷基或可以带有取代基的链烯基，或者Ｒ↓［３］的邻接碳原子和与其邻接的碳原子之间形成双键，从而构成苯并噻吩的骨架；ｎ表示０－２的整数）。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：加藤好章，石川彰，田村邦雄，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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