腺苷磷酸酯类的药用及其药物制剂制造技术

技术编号:483684 阅读:240 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
2-氯脱氧腺苷磷酸酯、2-氯-2’-阿糖-氟-2’-脱氧腺苷磷酸酯或它们的可药用盐在制备治疗哺乳动物皮肤细胞过度增生疾病的药物中的应用,以及所制得的药物制剂。(*该技术在2018年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请人1996年6月6日提交、1998年1月26日进入中国国家阶段的PCT申请的分案申请,原申请号96 1 95944.4,专利技术名称为“用于局部治疗皮肤细胞增生疾病的核苷酸类似物”。本专利技术提供了用于局部治疗牛皮癣及由皮肤细胞增生过度造成的其它疾病的制剂。具体地,本专利技术涉及利用含有核苷类似物、抗增生核苷和DNA链封端的二脱氧核苷的磷酸酯的制剂治疗牛皮癣及其它皮肤疾病。牛皮癣是人皮肤良性疾病,其特征一般在于斑块被增厚的鳞屑覆盖。该疾病是由未知原因的表皮细胞增生增加引起的。在正常皮肤中,细胞从底层移至上部颗粒层所需的时间大约为五周;而在牛皮癣中,部分由于增生细胞数量的增多以及分裂细胞比例的增加,此时间仅为6至9天(G.Grove,Int J.Demato1.18:111、1979)。美国人口中大约有2%的人患有牛皮癣,其中大约有3%高加索美国人大约1%非洲美国人,而很少本土美国人患有此疾病。与炎症有关的表皮增生是牛皮癣皮肤的特征。感染区域的皮肤活组织检查显示出随核片段保留的角膜肥厚,随着有缺陷角化的增生增加以及慢性炎症浸润。(参见EA Bauer,M Tabas和J.B.Goslen,内科医学课本(TexbookofInternalMedicine),W.N.Kelly(编辑),1989,pp1042-1045)。随着细胞增生增加,感染组织中DNA合成增加,所述感染组织已是用于评估治牛皮癣药的效力测定的基础。尽管已报道过具有牛皮癣临床和病理组织学特征的稀有灵长类(N.J.Lowe,DrugDev.Res.13:147-155,1988),却没有公认的用于牛皮癣的动物模型。因此治疗牛皮癣药物的研究依赖于经受易剥落皮肤的自发突变(fsn)的动物或小鼠菌株中的实验诱导增生(J.P.Sundberg等人,J.InvestDermatol92:414,1989)。用于与表皮增生有关的疾病的另一个小鼠模型是必须脂肪酸缺乏(EFAD)的无毛小鼠。实验诱导的动物模型还包括无胸腺裸体小鼠,该小鼠具有免疫学缺陷并移植有疾病的人皮肤。当今的治疗法是由降低细胞迅速增生和减少炎症的尝试组成的。这些治疗法包括局部地、系统地使用活性剂,或者两者,这种治疗法可任意地结合照射。局部治疗包括使用类固醇膏以及在紫外线照射(UV B,290-320nm)之后使用煤焦油软膏。人们已在局部用5-氟尿嘧啶上取得了一些成功,但是这种治疗会引起形成严重的红斑、水肿、大疱以及在治疗区域皮肤溃疡,因此不能很好地被患者接受(C.J.McDonald,Pharmac.Ther.14:1-24,1981)。在牛皮癣患者皮肤上曾局部试验过TriazureTM(6-氮杂尿苷三乙酸酯),但是没有效果(William Drell,个人通讯(personal commuication),1993年5月)。包括氨甲喋呤、6-氮杂尿苷和氮尿苷乙酯的抗增生剂也曾被系统地使用过。大面积的牛皮癣已通过口服;8-甲氧基补骨脂素-一种光敏剂,接着进行紫外线A(320nm)照射或服用类视色素如阿维A酯,接着进行紫外线A照射治疗(C.J.McDonald,Pharmac.Ther.14:1-24,1981;E.A.Bauer,M.Tabas和J.B.Goslen,in Textbook of Internal Medicine,W.N.Kelly(ed.),1989,pp1042-1045)。由皮肤细胞增生引起的其它疾病包括特应性皮炎、扁平苔癣、光化性角化病、基底细胞癌和鳞状细胞癌。抗增生核苷和二脱氧核苷及其类似物的磷酸酯的局部用途还没有被报道用于治疗牛皮癣或由皮肤细胞增生引起的其它疾病。相关的PCT公开WO 94/26273公开了抗疱疹核苷的磷酸酯如阿昔洛韦在由突变病毒菌株感染的动物中是有效的,其中由于突变感染病毒酶、胸苷激酶,阿昔洛韦不能转变成阿昔洛韦磷酸酯。本专利技术提供了治疗牛皮癣及由皮肤细胞增生引起的其它疾病的方法,该方法包括局部应用含有具有下式的核苷类似物磷酸酯或其可药用盐作为活性成分的组合物 其中N为具有抗增生活性的核苷类似物;Z为O或S或NH;以及n为1、2或3。该方法可通过使用含有具有下式的核苷类似物磷酸酯或其可药用盐作为活性成分的组合物而进行 其中N为具有抗增生活性的核苷或核苷类似物;X为O或CH2或S;Z为O或S或NH;以及n为2。在优选的实施方案中,核苷或核苷类似物选自阿糖胞苷、阿糖鸟苷(guanosine arabinoside)、5-氟脱氧尿苷、5-氟尿苷、6-氮杂尿苷、2-氯脱氧腺苷、2-氯-2′-氟阿糖脱氧腺苷、2-氟阿糖脱氧腺苷、6-甲基巯基嘌呤核苷、二脱氧胞苷、二脱氧胸苷、二脱氧鸟苷、二脱氧肌苷、二脱氧腺苷、2′-脱氧杀结核菌素、2′-脱氧同型霉素、2′-脱氧-(3,4-d)嘧啶、阿昔洛韦和更昔洛韦。根据本专利技术的方法,组合物中活性成分的浓度为0.001gm%至100gm%;在优选的实施方案中,组合物中活性成分的浓度为0.01gm%至10gm%;在特别优选的实施方案中,组合物中活性成分的浓度为0.1gm%至5gm%。根据本专利技术的一个方面,在皮肤区域中每天应用组合物1至10次,每次应用剂量为0.001gm%至100gm%。另一种方法是在皮肤区域中每天应用组合物1至10次,每次应用剂量为0.01gm%至10gm%。在优选的实施方案中,在皮肤区域中每天应用组合物1至10次,每次应用剂量为0.1gm%至5gm%。本专利技术的另一方面提供了一种药物组合物,该组合物包含所述方法中的核苷类似物磷酸酯作为活性成分。在优选的实施方案中,所述药物组合物还含有丙二醇、聚乙二醇400和聚乙二醇3350。在特别优选的实施方案中,所述组合物还含有在局部应用中能够增强皮肤渗透的成分。本专利技术还提供了用于本专利技术方法中的抗增生核苷类似物的磷酸酯。在一优选的实施方案中,核苷类似物为氨基磷酸酯或硫代磷酸酯和/或亚甲基磷酸酯或硫代膦酸酯。本专利技术提供了抗增生核苷的磷酸酯,如2-氯脱氧腺苷、2-氯-2′-氟阿糖脱氧腺苷、胞苷或鸟苷阿糖苷、6-氮杂尿苷、6-巯基嘌呤核苷、5-氟尿苷、5-氟脱氧尿苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、二脱氧胞苷及其它二脱氧核苷和链封端的核苷类似物;当它们被局部应用时,其在降低细胞增生速率和消除牛皮癣皮肤中的淋巴细胞上令人惊奇和不寻常地有效。一磷酸酯、二磷酸酯和三磷酸酯具有下列通式 其中N为抗增生核苷类似物;Z为O、S或NH;以及n为1或2;或者它们具有下式 其中N为抗增生核苷类似物;Z为O、S或NH;X为O、CH2或S;以及n为1、2或3。因此,所述磷酸酯可以是磷酸酯、硫代磷酸酯(phosphothiorate)或氨基磷酸酯,二酯和三酯可以具有除氧原子之外的桥原子,如2,3-μ-硫代三磷酸酯或2,3-μ-亚甲基二磷酸酯。与预期的结果相反,这些核苷类似物磷酸酯能够令人惊奇地通过增生过度皮肤细胞的细胞膜并通过抑制嘌呤和嘧啶、核苷酸、RNA和DNA的生物合成中的各种酶步骤,可以降低细胞分裂速率。另外,化合物2-氯脱氧腺苷磷酸酯和2-氯-2′-氟阿糖脱氧腺苷磷酸酯特别适用于治疗牛皮癣炎症部分,这是因为其抑制存在于牛皮癣患者皮肤炎症浸润物中的淋巴细胞和单核白血细胞生长的能力。本专利技术还本文档来自技高网...

【技术保护点】
2-氯脱氧腺苷单磷酸酯或其可药用盐在制备治疗哺乳动物疾病的药物中的应用,所述哺乳动物疾病的特征在于皮肤细胞过度增生,所述治疗通过对哺乳动物的疾病皮肤区域局部施用有效量的所述药物进行。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员:卡尔Y霍斯泰特勒
申请(专利权)人:卡尔Y霍斯泰特勒
类型:发明
国别省市:US[美国]

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