喹啉酮衍生物、其制备方法和抗变态反应剂技术

本发明专利技术提供喹啉酮衍生物的简便的工业制备方法，用于该制备方法的作为中间体有用的酰胺衍生物，由该制备方法得到的新的喹啉酮衍生物，以及以该喹啉酮衍生物为有效成分的医药品特别是抗变态反应剂。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为变态反应性疾病治疗剂等医药品有用的喹啉酮(quinolinone)衍生物的简便制备方法、作为该制备方法的中间体有用的新的酰胺衍生物、由该制备方法得到的新的喹啉酮衍生物、以及以该喹啉酮衍生物和/或其生理学上允许的盐为有效成分的抗变态反应剂。本专利技术人等发现，在7位上具有取代基的喹啉酮衍生物及其生理学上允许的盐作为有效治疗速发型和延迟型变态反应且副作用小的药剂非常有用，这在特开平9-100267号公报和特开平0-255659号公报中已经有报告。作为这种喹啉酮衍生物及其制备方法，在特开平9-100267号公报和特开平9-255659号公报中记载了下述的制备方法 但是，在这些公开的制备方法中，特别是制备3位具有取代基的化合物时，必须经过导入保护基、脱保护、导入取代基、以及脱保护等复杂的反应路线，作为工业制备方法，未必能够满足。作为其他的喹啉酮衍生物及其制备方法，例如有在喹啉的含氮杂环的3位和4位具有取代基、在芳香环上不具有取代基的喹啉酮化合物，在Monatsh.Chem.,98(1),100-104页(1967年)中记载了3-甲氧基-4-羟基-2(1H)-喹啉酮、3-乙氧基-4-羟基-2(1H)-喹啉酮、3,4-二甲氧基-2(1H)-喹啉酮的红外吸收光谱数据。在Monatsh.Chem.,99(6),2157-2166页(1968年)中记载了3,4-二羟基-2(1H)-喹啉酮和3,4-二羟基-1-苯基-2(1H)-喹啉酮的制备方法。在Liebigs Ann.Chem.,9,1545-1551(1973)中记载了3,4-二羟基-1-苯基-2(1H)-喹啉酮和3,4-二乙酸基-1-苯基-2(1H)-喹啉酮的制备方法。在Chem.Ber.106,1537-1548(1973)中记载了3,4-二羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮的制备方法；在Z.Naturforsch.,B；Anorg.Chem.,Org.Chem.,33B(4)429-432(1978)中也记载了3,4-二羟基-1-苯基-2(1H)-喹啉酮的制备方法。在Monatsh.Chem.,115(2),231-242(1984)中记载了3,4-二羟基-2(1)-喹啉酮、3-甲氧基-4-羟基-2(1H)-喹啉酮、3-乙氧基-4-羟基-2(1H)-喹啉酮、3-丙氧基-4-羟基-2(1H)-喹啉酮、3-三氟乙酰氧基-4-羟基-2(1H)-喹啉酮、3-乙酰氧基-4-羟基-2(1H)-喹啉酮、3-乙酰氧基-4-羟基-1-甲基-2-(1H)-喹啉酮、3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮的制备方法。在Phosphorus and sulfur,21(1),47-52(1984)中记载了3,4-二羟基-2(1H)-喹啉酮3-二甲基磷酸酯、3-羟基-4-甲氧基-2(1H)-喹啉酮3-二甲基磷酸酯、3,4-二羟基-2(1H)-喹啉酮3-二乙基磷酸酯、3,4-二羟基-2(1H)-喹啉酮3-二异丙基磷酸酯和这些化合物的N-甲基体。在FEBS Lett.,246(1-2),113-116(1989)中记载了3,4-二羟基-2(1H)-喹啉酮的制备方法。在Phytochemistry,28(5),1517-1519(1989)中记载了作为Clausena anisata提取物的3,4-二甲氧基-2(1H)-喹啉酮和3,4-二甲氧基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。作为喹啉酮的芳香上具有取代基的物质，在Indian J.Chem.,Sect.B,15B(5),440-444(1977)中记载了由Chloroxylon swietenia DC的树皮得到的化合物3,4-二甲氧基-2(1H)-喹啉酮、8-甲氧基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮和其甲基醚体8-甲氧基-3,4-二甲氧基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。在Indian J.Chem.,Sect.B,22B(12),1254-1256(1983)中记载了8-甲氧基-3-甲氧基-4-羟基-2(1H)-喹啉酮、8-甲氧基-3,4-二甲氧基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮的制备方法。在J.Heterocyclic Chem.,22(1985)中记载了3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、8-甲氧基-3-甲氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮的制备方法。在Journal of Natural Products,58(4),574-576(1995)中记载了由Eriostemon gardneri得到的成分8-甲氧基-3,4-二羟基-2(1H)-喹啉酮。但是，如上所述作为喹啉酮衍生物的芳香环的取代基，只知道有甲氧基。另外，在美国专利5378694号公报(WO92/04328、特公平6-502845号公报)中记载了3位取代基为羰基、4位取代基为羟基或烷氧基的喹啉酮衍生物以及该化合物的抗病毒作用和抗高血压活性。在美国专利5412104号公报(WO92/04327、特公平7-110853号公报)中记载了3位取代基为羰基、4位取代基为烷氧基、羰基氧基、氨基的喹啉酮衍生物和该化合物的抗病毒作用。在欧洲专利0459561A2号公报中记载了3位取代基为含有羰基的基团、4位为互变异构体的4-酮体也就是2,4-二氧代四氢喹啉衍生物。在欧洲专利0481676A1号公报中记载了3位取代基为具有取代基的芳族基、4位取代基为羟基的喹啉酮衍生物；在美国专利4124587号公报中记载了3位取代基为亚硫酰基、4位取代基为羟基的喹啉酮衍生物；在美国专利4127574号公报中记载了3位取代基为磺酰基、4位取代基为羟基的喹啉酮衍生物。在WO96/04288中记载了5,7-二甲基-4-羟基2-(1H)-喹啉酮、5,7-二氯-4-羟基-2(1H)-喹啉酮；在美国专利5179107号公报和美国专利5190956号公报中概念性地记载了芳香环上具有取代基、3和4位的碳直接结合氧的范围较宽的喹啉酮衍生物的组合。在这些美国专利中具体公开的喹啉酮衍生物，特征在于3位和4位上存在的取代基是相同的取代基，且具有抗病毒活性。本专利技术的课题是提供一种简便的工业上制备喹啉酮衍生物的方法、在该制备方法中作为中间体有用的酰胺衍生物、由该制备方法得到的新的喹啉酮衍生物、以及以该喹啉酮衍生物为有效成分的医药品特别是抗变态反应剂。本专利技术人等为解决上述课题，对喹啉酮衍生物的简便制备方法进行了研究，结果发现，使用通式(Ⅰ)表示的酰胺衍生物作为中间体，使用碱性化合物使该酰胺衍生物分子内环化，从而以高收率得到种种目标喹啉酮衍生物，进而发现该喹啉酮衍生物作为抗变态反应剂非常有用，从而完成了本专利技术。也就是说，本专利技术涉及如下的专利技术(1)通式(Ⅱ)表示的喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，使通式(Ⅰ)表示的酰胺衍生物与碱性物质反应，进行分子内环化，得到通式(Ⅱ)表示的喹啉酮衍生物， 式中，R1是氢原子、烷基、具有羟基的烷基、链烯基、或芳基；R2是烷基、链烯基、芳基、或芳烷基；R3是反应性羧基；R4～R7分别独立地是选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、链烯基、链烯氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、R8R9N-(R8和R9分别独立地是氢原子、烷基、链烯基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅱ）表示的喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，使通式（Ⅰ）表示的酰胺衍生物与碱性物质反应，进行分子内环化，得到通式（Ⅱ）表示的喹啉酮衍生物， ＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）中，Ｒ↓［１］是氢原子、烷基、具有羟基的烷基、链烯基、或芳基；Ｒ↓［２］是烷基、链烯基、芳基、或芳烷基；Ｒ↓［３］是反应性羧基；Ｒ↓［４］～Ｒ↓［７］分别独立地是选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、链烯基、链烯氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、Ｒ↓［８］Ｒ↓［９］Ｎ－（Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］分别独立地是氢原子、烷基、链烯基、芳烷基、或酰基）、硝基、和Ｒ↓［１０］ＯＯＣ－（Ｒ↓［１０］是氢原子、烷基、链烯基、芳基、或芳烷基）中的基团； ＊＊＊ （Ⅱ） 式（Ⅱ）中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［４］～Ｒ↓［７］与通式（Ⅰ）中含义相同。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：高垣秀次，山口忍，阿部真好，酒井充，三角修，
申请(专利权)人：大日本油墨化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]