取代的苯甲酰胺衍生物及其作为抗惊厥剂的用途制造技术

Ｒ↑［４］－Ｎ＊－ＮＨ＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的取代的苯甲酰氨基－杂环化合物，在苯甲酰氨基的Ｃ２位上具有烷氧基取代基，在Ｃ４和Ｃ５位上具有各种取代基，在杂环体系的Ｎ原子上任选取代，并且其中杂环体系的未饱和的环为５、６、７或８元环。也涉及这些化合物在某些疾病中作为抗惊厥剂的用途以及制备它们的方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新化合物、制备它们的方法以及它们作为治疗药物的用途。US-A-4022900(Marion)、FR-A-2004748(Marion)和DE-A-2101691(Marion)公开了具有抗高血压和血管舒张性质的苯甲酰氨基-四氢异喹啉类化合物，包括化合物5-(2,4,5-三甲氧基-苯甲酰氨基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉，它也可以表示为2,4,5-三甲氧基-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)苯甲酰胺。令人吃惊地发现下面式(Ⅰ)的苯甲酰胺化合物具有抗惊厥活性，并因此可以用于治疗和/预防焦虑、躁狂、抑郁、恐慌和/或攻击、与蛛网膜下出血或神经性休克有关的疾病、与滥用诸如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂等戒断有关的效应、用抗惊厥药物可以治疗和/或预防的疾病，如癫痫包括创伤后癫痫、帕金森氏病、精神病、偏头痛、脑缺血、Alzheimer氏病和其它的退化性疾病如Huntingdon氏舞蹈病、精神分裂症、强迫观念与行为疾病(OCD)、与AIDS有关的神经性缺乏、睡眠性疾病(包括昼夜节律紊乱、失眠和发作性睡眠)、抽搐(如Giles de la Tourette氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛、特别是三叉神经痛、神经病性疼痛、牙痛、癌症疼痛、不适当的神经元活动导致的neurodysthesias疾病例如糖尿病、MS和运动神经元疾病、共济失调、肌肉僵硬(痉挛状态)、颞下颌关节功能失调和肌萎缩性侧索硬化(ALS)。因此，本专利技术提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐 其中n和p独立为1-4的整数，且(n+p)为2-5；R1为C1-6烷基O-；R2为氢、卤素、CN、N3、三氟甲基二氮杂丙因基(azirinyl)、CF3、CF3O-、CF3S-、CF3CO-、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基、C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷基)2NSO2-或(C1-4烷基)NHSO2-；R3为氢、卤素、NO2、CN、N3、三氟甲基二氮杂丙因基、C1-6烷基O-、C1-6烷基S-、C1-6烷基、、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、CF3CO-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基或-NR5R6，其中R5为氢或C1-4烷基，和R6为氢、C1-4烷基、-CHO、-CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基；R4为氢、C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基；但是排除化合物2,4,5-三甲氧基-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)苯甲酰胺。本专利技术的化合物典型为(四氢异喹啉-5-基)苯甲酰胺、(四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺、(四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺或(四氢异喹啉-8-基)苯甲酰胺，特别是(四氢异喹啉-7-基)苯甲酰，更适合为(四氢异喹啉-5-基)苯甲酰胺或(二氢异吲哚-4-基)苯甲酰胺或(四氢-3-苯并氮杂等-6-基)苯甲酰胺。在式(Ⅰ)中，R1烷氧基一般基于直链烷基，但是一般的烷基可以为直链或支链。芳香环，特别是式(Ⅰ)双环杂环部分的芳香环和苯基，包括在R2和R3其它部分的苯基可任选被一个或多个独立选自卤素或C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基羰基的取代基取代。适当的C3-6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。适当的卤素取代基包括氟、氯、碘和溴。R1为甲氧基、乙氧基或正丙氧基。R2为氢、甲氧基、溴代、氯代、碘代、乙酰基、新戊酰基、异丁酰基、苯甲酰基、三氟甲基、三氟乙酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基或二甲基氨磺酰基。R3为氢、甲基、乙基、正丁基、异丙基、叔丁基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、乙酰氨基、硝基、苯甲酰基、碘代苯甲酰基、氯代或叠氮基。R4为氢、甲基、乙基或丙基。在适合用作机械探针一类特殊的式(Ⅰ)化合物中，R2或R3为光致不稳定的基团，例如N3、苯甲酰基和三氟甲基二氮杂丙因基。在R2或R3位也可以掺入放射性物质例如125I，在其它适合的位置可以存在3H和125I。式(Ⅰ)化合物的实例为N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-4-氨基-5-氯代-2-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯代-2-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-4-氯代-2-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-4-乙酰氨基-5-溴代-2-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-4-氨基-5-溴代-2-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-4-叠氮基-5-碘代-2-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-4-乙酰氨基-5-氯代-2-丙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-4-氨基-5-氯代-2-丙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-4-乙酰氨基-2-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯代-2-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-4-氨基-5-碘代-2-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-4-苄氧基-5-氯代-2-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-4,5-二氯代-2-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯代-2,4-二甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-溴代-2,4-二甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5--2-甲氧基苯甲酰胺N-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯代-2,4-二甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯代-2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺N-(2-正丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯代-2,4-二甲氧基苯甲酰胺N-(2-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯代-2,4-二甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-氯代-4-乙氧基-2-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2,5-二甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-溴代-2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-二甲基氨磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-4-苯甲酰基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中ｎ和ｐ独立为１－４的整数，且（ｎ＋ｐ）为２－５；Ｒ↑［１］为Ｃ↓［１－６］烷基Ｏ－；Ｒ↑［２］为氢、卤素、ＣＮ、Ｎ↓［３］、三氟甲基二氮杂丙因基（ａｚｉｒｉｎｙｌ）、ＣＦ ↓［３］、ＣＦ↓［３］Ｏ－、ＣＦ↓［３］Ｓ－、ＣＦ↓［３］ＣＯ－、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基Ｏ－、Ｃ↓［１－６］烷基ＣＯ－、Ｃ↓［３－６］环烷基ＣＯ－、Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基ＣＯ－、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基－Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ－、Ｃ↓［１－６］烷基ＳＯ↓［２］－、（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］ＮＳＯ↓［２］－或（Ｃ↓［１－４］烷基）ＮＨＳＯ↓［２］－；Ｒ↑［３］为氢、卤素、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、Ｎ↓［３］、三氟甲基二氮杂丙因基、Ｃ↓［１－６］烷基Ｏ－、Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ－、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－６］链烯基、Ｃ↓ ［１－６］炔基、ＣＦ↓［３］ＣＯ－、Ｃ↓［１－６］烷基ＣＯ－、Ｃ↓［３－６］环烷基ＣＯ－、Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基ＣＯ－、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基－Ｃ↓［１－４］烷基或－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，其中Ｒ↑［５］为氢或Ｃ↓［１－４］烷基，和Ｒ↑［６］为氢、Ｃ↓［１－４］烷基、－ＣＨＯ、－ＣＯ↓［２］Ｃ↓［１－４］烷基或－ＣＯＣ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［４］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］链烯基或Ｃ↓［１－６］炔基；但是排除化合物２，４ ，５－三甲氧基－Ｎ－（２－甲基－１，２，３，４－四氢异喹啉－５－基）苯甲酰胺。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：JD哈林，BS奥尔雷克，M汤普森，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]