L－酒石酸托特罗定的合成方法技术

本发明专利技术涉及药物合成技术领域，具体涉及Ｌ－酒石酸托特罗定的合成方法。本发明专利技术方法的优点是原料廉价易得。反应条件温和，操作简单，反应周期短，成品质量稳定，宜于规模化工业生产。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物合成
，具体涉及(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺.L-酒石酸氢盐的合成方法。
技术介绍
膀胱活动过度是一个普遍而又令人痛苦的问题，是影响不同年龄者正常生活的-种常见病，男性和女性都有发生，尤其是妇女和老年人，目前这种病发病率很高，据我国北京地区调查显示50岁以上男性尿失禁发生率为16.4％，18岁以上女性混合性尿失禁和急迫性尿失禁的总发生率高达40.4％，随着我国进入老年化国家行列，与其相关的膀胱过度活动症的增加将明显影响老年人的生活质量。毒蕈碱受体拮抗剂奥昔布宁作为治疗不稳定膀胱的药物已用于临床，但有抗毒蕈碱的副作用，包括口干、眼调节困难和心率加快，常因副反应严重而导致治疗中断。
技术实现思路
L-酒石酸托特罗定是一种新型强效毒蕈碱受体拮抗剂，对膀胱的选择性高于唾液腺，能降低副作用。本品在效果和耐受性上均优于奥昔布宁。本品吸收迅速耐受性好，可用作长期治疗。L-酒石酸托特罗定的合成方法已有文献报道JonssonNilsAke等(EPO325571)报道以反式肉桂酸和对甲酚为原料，经缩合环化，双甲基化，酯的LiAlH4还原，和对甲苯磺酰化保护羟基，胺化、脱甲基、拆分成盐而得。但是此路线所用试剂锂铝氢、吡啶、对甲苯磺酰氯和三溴化硼等价格昂贵。锂铝氢在回流的乙醚中还原酯时间长、易燃爆，三溴化硼脱甲基操作要求高，难以工业化大生产。总收率约8％。Pher G.Andersson等(J.O.C.1998.63(22).8067--)报道了一条铜试剂催化的不对称合成方法，此路线不仅步骤长，试剂昂贵.而且操作非常烦琐，对设备要求高，根本无法工业生产。总收率约8.5％。Pharmacia & up john公司(WO9829402)报道一条路线，也是用反式肉桂酸和对甲基酚为原料经环合，DIBAL还原羰基，Pd/c催化加成，拆分成盐而制得。此路线虽短，但是所用试剂DIBAL价贵，操作要求高，需无水和低温-20℃～-25℃下操作，Pd/c价贵，工业生产有困难。本专利技术目的在于克服上述缺点，研制一条适合工业化生产的合成方法。本专利技术提供了一种L-酒石酸托特罗定的合成方法。本专利技术的方法是以反式肉桂酸和对甲酚为原料，经硫酸脱水环合而成6-甲基-4-苯基-3，4二氢香豆素，其反应溶剂可为甲苯亦可不用溶剂，反应温度范围在120-150℃；经硫酸二甲酯单甲基化而成3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酸，其反应溶剂可为与水互溶的醇类或丙酮；经二氯亚砜氯化和二异丙胺胺化而成N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺；经钾硼氢和一种路易氏酸，如二氯化锌或三氯化铝等在四氢呋喃，二氧六环，甲苯等溶剂中，在80-100℃条件下还原酰胺而成N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺；用＞40％的氢溴酸在温度120-150℃范围内脱甲基而成N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5甲基苯基)-3-苯基丙胺；和L-酒石酸在醇类或含5-10％水的醇中拆分成盐最后精制而得L-酒石酸托特罗定。见反应式如下 本专利技术原料价廉易得，操作简单，反应周期短，不需特殊设备，三废较少，成本大大下降，总收率＞11％。成品质量稳定适合工业化大生产。具体实施例方式(1 3.5g，0.05mol)和SOCl2(50ml)混和，加热回流搅拌3小时，蒸去过量SOCl2，得棕色酰氯，所得酰氯溶于二氯甲烷(50ml)中，0℃下滴加到二异丙胺(20.2g，0.20mol)的100ml二氯甲烷溶液中，搅拌2-4小时，TLC(同上)，蒸去溶剂后，投入冰水中，滤出固体，水洗后干燥，得浅黄色固体14g，收率79％。化合物III(13.6g，0.04mol)溶于四氢呋喃50ml中，投入到KBH49g(0.16mol)和ZnCl2(11.8g，0.08mol)的甲苯150ml中，缓慢升温至回流，搅拌反应1.5-2小时，冷却至25℃，过滤，用少量四氢呋喃洗，合并滤液，蒸干溶剂，加水(100ml)和EtOAc(100ml)，分出有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥后蒸EtOAc，得化合物11.1g，收率82％。将上步所得(10.8g，0.032mol)溶于氢溴酸(100ml)中，回流搅拌3小时，TLC(乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺＝1∶4∶0.5)，显示脱甲基完全后，冷却至室温，过滤，滤饼用少量水洗，干燥得浅黄色固体，所得浅黄色固体加入乙醇50ml回流0.5小时，冷却至0℃，过滤得白色粉末，TLC显示一个斑点，如果不纯应用乙醇再处理一次，用饱和Na2CO3溶液溶解固体，乙酸乙酯l00ml×2提取，乙酸乙酯层水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，蒸去乙酸乙酯得粘稠油状物8.4g，收率81％。权利要求1.一种L-酒石酸托特罗定(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)3-苯基丙胺.L-酒石酸氢盐的合成方法，其特征在于该方法是以反式肉桂酸和对甲酚为原料，经硫酸脱水环合而成6-甲基-4-苯基-3，4二氢香豆素，其反应溶剂可为甲苯亦可不用溶剂，反应温度范围在120-150℃；经硫酸二甲酯单甲基化而成3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酸，其反应溶剂可为与水互溶的醇类或丙酮；经二氯亚砜氯化和二异丙胺胺化而成N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺；经钾硼氢和一种路易氏酸，如二氯化锌或三氯化铝等在四氢呋喃，二氧六环，甲苯等溶剂中，在80-100℃条件下还原酰胺而成N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺；用＞40％的氢溴酸在温度120-150℃范围内脱甲基而成N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5甲基苯基)-3-苯基丙胺；和L-酒石酸在醇类或含5-10％水的醇中拆分成盐最后精制而得L-酒石酸托特罗定。2.根据权利要求1所述的L-酒石酸托特罗定的合成方法，其特征在于关键中间体化合物II的制备是在可与互溶的醇类或丙酮溶剂中进行的。3.根据权利要求1所述的L-酒石酸托特罗定的合成方法，其特征在于化合物IV的制备是III经钾硼氢和一种路易氏酸，如二氯化锌或三氯化铝等在四氢呋喃，二氧六环，甲苯等溶剂中，在80-100℃条件下还原而成。4.根据权利要求1所述的L-酒石酸托特罗定的合成方法其特征在于用在＞40％的氢溴酸中，在温度120-150℃范围内脱甲基而成。5.根据权利要求1所述的L-酒石酸托特罗定的合成方法其特征在于用和L-酒石酸在醇类或含5-10％水的醇中拆分成盐最后精制而得L-酒石酸托特罗定。全文摘要本专利技术涉及药物合成
,具体涉及。本专利技术方法的优点是原料廉价易得。反应条件温和,操作简单,反应周期短,成品质量稳定,宜于规模化工业生产。文档编号C07C213/02GK1379018SQ02111560公开日2002年11月13日 申请日期2002年4月29日 优先权日2002年4月29日专利技术者袁哲东, 俞雄, 王强, 张秀平 申请人:上海医药工业研究院本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Ｌ－酒石酸托特罗定（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－二异丙基－３－（２－羟基－５－甲基苯基）－３－苯基丙胺．Ｌ－酒石酸氢盐的合成方法，其特征在于该方法是以反式肉桂酸和对甲酚为原料，经硫酸脱水环合而成６－甲基－４－苯基－３，４二氢香豆素［Ⅰ］，其反应溶剂可为甲苯亦可不用溶剂，反应温度范围在１２０－１５０℃；［Ⅰ］经硫酸二甲酯单甲基化而成３－（２－甲氧基－５－甲基苯基）－３－苯基丙酸［Ⅱ］，其反应溶剂可为与水互溶的醇类或丙酮；［Ⅱ］经二氯亚砜氯化和二异丙胺胺化而成Ｎ，Ｎ－二异丙基－３－（２－甲氧基－５－甲基苯基）－３－苯基丙酰胺［Ⅲ］；［Ⅲ］经钾硼氢和一种路易氏酸，如二氯化锌或三氯化铝等在四氢呋喃，二氧六环，甲苯等溶剂中，在８０－１００℃条件下还原酰胺而成Ｎ，Ｎ－二异丙基－３－（２－甲氧基－５－甲基苯基）－３－苯基丙胺［Ⅳ］；［Ⅳ］用＞４０％的氢溴酸在温度１２０－１５０℃范围内脱甲基而成Ｎ，Ｎ－二异丙基－３－（２－羟基－５甲基苯基）－３－苯基丙胺［Ⅴ］；［Ⅴ］和Ｌ－酒石酸在醇类或含５－１０％水的醇中拆分成盐最后精制而得Ｌ－酒石酸托特罗定。 ＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：袁哲东，俞雄，王强，张秀平，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]