异戊二烯基转移酶抑制剂制造技术

＊＊＊ 一系列可以抑制异戊二烯基转移酶活性的化合物。该化合物由两个式（Ⅰ，Ⅱ）之一覆盖。各个Ｒ基团在说明书中定义。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
异戊二烯基转移酶抑制剂的制作方法
技术介绍
蛋白质的Ras家族在调节细胞生长的信号转导途径中是很重要的。蛋白质在核糖体中产生，释放到胞质溶胶中，并翻译后修饰。在翻译后修饰系列的第一步是Cys168用法尼基或香叶基香叶基焦磷酸酯在由诸如法尼基转移酶和香叶基香叶基转移酶的异戊二烯基转移酶(prenyltransferase)催化的反应中烷基化(Hancock,JF等，细胞57:1167-1177(1989))。随后，三个C-端氨基酸被裂解(Gutierrez,L等，EMBO J.8:1093-1098(1989))，而末端Cys被转化为甲基酯(Clark,S等，Proc.Nat’lAcad.Sci.(USA)85:4643-4647(1988))。某些形式的Ras也在半胱氨酸残基上紧邻Cys168的N-端可逆地棕榈酰化(Buss,JE等，分子细胞生物学，6:116-122(1986))。人们相信，这些修饰增加了Ras C-端的疏水性，导致其在细胞膜的表面定位。Ras在细胞膜表面的定位对于信号转导是必需的(Willumsen,BM等，科学，310:583-586(1984))。Ras的致癌形式在相当大量的癌，包括超过50％结肠癌和超过90％的胰腺癌中观察到(Bos,JL，癌症研究，49:4682-4689(1989))。这些观察使人联想到，在介导信号转导的Ras的功能方面的干扰可能在治疗癌症方面有用。以前，已经显示，Ras的C-端四肽是“CAAX”基序(其中C是半胱氨酸，A是脂族氨基酸，而X是任何氨基酸)。具有此结构的四肽已经显示出是异戊二烯基转移酶的抑制剂(Reiss等，细胞，62:81-88(1990))。这些早期的法尼基转移酶抑制剂较弱的效力促进了具有更理想的药物动力学行为的新抑制剂的研究(James,GL等，科学，260:1937-1942(1993)；Kohl,NE等，Proc.Nat’l Acad.SCi.USA 91:9141-9145(1994)；desolms,SJ等，药物化学杂志，38:3967-3971(1995)；Lerner,EC等，生物化学杂志，270:26802-26806(1995)；Lerner,EC等，生物化学杂志，270:26770(1995)；和James等，Proc.Nat’l Acad.SCi.USA 93:4454(1996))。最近，已经显示，异戊二烯基转移酶的抑制剂可以在裸鼠体内阻断Ras-依赖的肿瘤的生长(Kohl,NE等，Proc.Nat’l Acad.SCi.USA 91:9141-9145(1994))。另外，已经显示，超过70％的大量取样的肿瘤细胞系被异戊二烯基转移酶的抑制剂以超过非-转化的表皮细胞的选择性抑制(Sepp-Lorenzino,I等，癌症研究，55:5302-5309(1995))。专利技术提要一方面，本专利技术涉及式Ⅰ或式Ⅱ化合物 其中R1是H或N(R10)(R11)；R2是硫代低级烷基；各个R3和R5独立地是CH2或C(O)；R4是取代或未取代的硫代低级烷基，其中所说的取代基是CH2NHC(O)R13，且所说的取代基连接在所说的硫基上；R6是天然或合成的α-氨基酸的残基；R7是天然或合成的α-氨基酸的残基；R8是OH或低级烷氧基，或者，与R7一起形成高丝氨酸内酯；各个R9,R10和R11独立地是H或低级烷基；R12是取代或未取代的环烷基，环烷基低级烷基，芳基，芳基低级烷基，杂环，或杂环低级烷基，其中所说的取代基是低级烷基，芳基，卤素，低级烷氧基，或C(O)-R7-R8；R13是低级烷基，芳基，或芳基低级烷基；R18是H或，与R9一起形成CH2CH2；条件是如果R4是未取代的硫代低级烷基，R2的游离的硫基和R4的游离的硫基可以形成二硫键；或其药用盐。在一个方案中，该化合物是式Ⅰ的，其中R6是-N(R14)CH(R15)C(O)-其中R14是H或低级烷基，而R15是取代或未取代的低级烷基，芳基，芳基低级烷基，杂环，或杂环低级烷基，其中所说的取代基是低级烷基，卤素，或低级烷氧基，或其中R15与其所连接的NR14C一起形成杂环；和R7是-N(R16)CH(R17)C(O)-其中R16是H或低级烷基，而R17是(CH2)mS(O)nCH3或取代或未取代的低级烷基，硫代低级烷基，其中所说的取代基是C(O)N(R10)(R11),m是1-6,n是0-2，而R8是OH或低级烷氧基。在此方案中，R2可以是CH2SH；R4可以是C(CH3)2SH或CH2SH其中R2的游离的硫基和R4的游离的硫基可以形成二硫键；R15与其所连接的NR14C一起可以形成杂环；R16可以是H；而R17可以是(CH2)2S(O)nCH3；而且，R1可以是NH2；R3可以是CH2；R5可以是CO；R8可以是OH或OCH3。在同样的方案中，R2可以是(CH2)SH；R4可以是C(CH2)2SCH2NHCOCH3或CH2SCH2NHCOCH3；R15与其所连接的NR14C一起可以形成杂环；R16可以是H，而R17可以是(CH2)2S(O)nCH3；而且，R1是NH2；R3是CH2；R5是C(O)；R8是OH或OCH3。在另一方案中，该化合物是式Ⅱ的，其中R2是是CH2SH；R4是C(CH3)2SH或CH2SH其中R2的游离的硫基和R4的游离的硫基可以形成二硫键；R12是取代或未取代的芳基或芳基低级烷基，而R18是H。在此方案中，R1可以是NH2；R3可以是CH2；R5可以是C(O)；R9可以是H；R12可以是取代或未取代的苯基或苄基，其中所说的取代基是低级烷基或卤素。在另一方案中，R2是CH2SH；R4是C(CH2)2SCH2NHCOCH3或CH2SCH2NHCOCH3；R12是取代或未取代的芳基或低级烷基。在此方案中，R1可以是NH2；R3可以是CH2；R5可以是C(O)；R9可以是H；R12可以是取代或未取代的苯基或苄基，其中所说的取代基是低级烷基或卤素。本专利技术的例子包括如下:原文P5-13结构式 化合物1； 化合物2； 化合物3； 化合物4； 化合物5； 化合物6； 化合物7； 化合物8； 化合物9； 化合物10； 化合物11； 化合物12； 化合物13； 化合物14； 化合物15； 化合物16； 化合物17； 化合物18； 化合物19； 化合物20； 化合物21； 化合物22； 化合物23；和 化合物24.本专利技术的化合物可以具有不对称中心，并以外消旋体，外消旋混合物，和单个非对映体存在，所有可能的异构体，包括光学异构体，都包括在本专利技术中。简单地说，其中在结构式中没有描述特定的构型，被理解为表示所有的对映体形式和其混合物。本文所用的“低级烷基”包括具有1-6个碳原子的饱和脂肪烃基。低级烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，等等。“低级烷氧基”包括具有1-6个碳原子的基团。低级烷氧基的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，等等。所有烷基，烯基和烷氧基都可以是支链或直链的，但是非环状的。术语“环烷基”意指3-7员碳环。环烷基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。术语“卤素”意指氯，溴，碘，或氟。术语“杂环低级烷基”，“硫代低级烷基”，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ或式Ⅱ化合物＊＊＊其中Ｒ↓［１］是Ｈ或Ｎ（Ｒ↓［１０］）（Ｒ↓［１１］）；Ｒ↓［２］是硫代低级烷基；各个Ｒ↓［３］和Ｒ↓［５］独立地是ＣＨ↓［２］或Ｃ（Ｏ）；Ｒ↓［４］是取代或未取代的硫代低级烷基，其中所说的取代 基是ＣＨ↓［２］ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↓［１３］，且所说的取代基连接在所说的硫基上；Ｒ↓［６］是天然或合成的α－氨基酸的残基；Ｒ↓［７］是天然或合成的α－氨基酸的残基；Ｒ↓［８］是ＯＨ或低级烷氧基，或者，与Ｒ↓［７］一起形成高丝氨酸内酯 ；各个Ｒ↓［９］，Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］独立地是Ｈ或低级烷基；Ｒ↓［１２］是取代或未取代的选自环烷基，环烷基低级烷基，芳基，芳基低级烷基，杂环，或杂环低级烷基的部分，其中所说的取代基是低级烷基，芳基，卤素，低级烷氧基，或Ｃ（Ｏ） －Ｒ↓［７］－Ｒ↓［８］；Ｒ↓［１３］是低级烷基，芳基，或芳基低级烷基；Ｒ↓［１８］是Ｈ或，与Ｒ↓［９］一起形成－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－；条件是如果Ｒ↓［４］是未取代的硫代低级烷基，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［４］的游离的硫基可以形成二硫 键；或其药用盐。...

【技术特征摘要】
US 1996-6-28 08/675,4391．式Ⅰ或式Ⅱ化合物其中R1是H或N(R10)(R11)；R2是硫代低级烷基；各个R3和R5独立地是CH2或C(O)；R4是取代或未取代的硫代低级烷基，其中所说的取代基是CH2NHC(O)R13，且所说的取代基连接在所说的硫基上；R6是天然或合成的α-氨基酸的残基；R7是天然或合成的α-氨基酸的残基；R8是OH或低级烷氧基，或者，与R7一起形成高丝氨酸内酯；各个R9,R10和R11独立地是H或低级烷基；R12是取代或未取代的选自环烷基，环烷基低级烷基，芳基，芳基低级烷基，杂环，或杂环低级烷基的部分，其中所说的取代基是低级烷基，芳基，卤素，低级烷氧基，或C(O)-R7-R8；R13是低级烷基，芳基，或芳基低级烷基；R18是H或，与R9一起形成-CH2CH2-；条件是如果R4是未取代的硫代低级烷基，R2和R4的游离的硫基可以形成二硫键；或其药用盐。2．权利要求1的化合物，其中所说的化合物是式Ⅰ的；或其药用盐。3．权利要求1的化合物，其中所说的化合物是式Ⅱ的；或其药用盐。4．权利要求2的化合物，其中R6是-N(R14)CH(R15)C(O)-其中R14是H或低级烷基，而R15是取代或未取代的选自低级烷基，芳基，芳基低级烷基，杂环，或杂环低级烷基的部分，其中所说的取代基是低级烷基，卤素，或低级烷氧基，或R15与其所连接的N(R14)C一起形成杂环；R7是-N(R16)CH(R17)C(O)-其中R16是H或低级烷基；而R17是(CH2)mS(O)nCH3其中m是1-6，n是0-2，或者是取代或未取代的选自低级烷基和硫代低级烷基的部分，其中所说的取代基是C(O)N(R10)(R11)；而R8是OH或低级烷氧基；或其药用盐。5．权利要求4的化合物，其中R2是CH2SH；而R4是C(CH3)2SH或CH2SH；其中R2和R4的游离的硫基可以形成二硫键；或其药用盐。6．权利要求5的化合物，其中R...

【专利技术属性】
技术研发人员：金善赫，
申请(专利权)人：生物测量公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]