胶束化含水组合物及溶解疏水药物的方法技术

本发明专利技术涉及由聚氨基葡糖衍生物和疏水药物组成的胶束化含水组合物，其中聚氨基葡糖衍生物已引入作为亲水基的羧基－Ｃ↓［１－５］烷基和作为疏水基的具有９到２１个碳原子的烷基或具有９到２１个碳原子的脂族酰基，和一种溶解疏水药物的方法，其中包括将聚氨基葡糖衍生物和疏水药物加入含水溶剂形成胶束化含水组合物。根据本发明专利技术，可将由于不溶于水而不能用于注射的药物配制成注射剂，也能有效地提高由于溶解性差而导致口服吸收不佳的药物的吸收度。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种使用其中已引入亲水基和疏水基的聚氨基葡糖衍生物溶解疏水药物的技术。
技术介绍
现已公开了各种使用表面活性剂、环糊精、或其他聚合物的溶解疏水药物的方法。关于聚氨基葡糖衍生物，日本已审专利申请No.63-28414公开了使用聚乙酰氨基葡糖和/或聚氨基葡糖改进疏水药物不溶性质的药物制剂，日本未审专利申请No.2-131434公开了使用低分子量的聚氨基葡糖改进疏水药物在水中的不溶性质和提高溶解度的药物制剂，以及日本未审专利申请No.4-18036公开了使用碱溶性低分子量聚氨基葡糖和碱不溶性高分子量聚氨基葡萄糠改进疏水药物在水中的不溶性质并提高溶解度的药物制剂。但是，上述文献中未能使用聚氨基葡糖和聚乙酰氨基葡糖制备胶束化合物含水组合物，因此上述疏水药物的制剂难于注射。一份最新的文献公开了使用聚氨基葡糖衍生物溶解疏水药物的技术。但是该文献却没有举例说明使用其中已引入羧甲基的聚氨基葡糖溶解疏水药物的例子。专利技术公开本专利技术的目的是提供一种含有可形成胶束化含水组合物的疏水药物的药物组合物。该组合物可改进由于水溶性很差而不能用于注射的药物制剂并促进由于溶解度很低而使口服制剂吸收度很差的药物的吸收。在对上述目的进行了深入细致的研究之后，本专利技术的专利技术者已发现使用其中已引入作为亲水基团的羧基-C1-5烷基和作为疏水基团的含9到21个碳原子的烷基或含9到21个碳原子的脂族酰基的聚氨基葡糖衍生物可形成含有疏水药物的胶束化含水组合物，并完成了本专利技术。因此，本申请的第一项专利技术为组成如下的药物组合物(1)一种疏水药物，和(2)一种(Ⅰ)表示的聚氨基葡糖衍生物或其盐 其中R1表示氢原子，乙酰基，具有9到21个碳原子的烷基，或具有9到21个碳原子的脂族酰基，而R2表示氢原子或羧基-C1-5烷基；以及如果将100％定义为每个单糖脱一个乙酰基的话，R1表示的N-乙酰基的脱乙酰基的程度为70到100％，如果将100％定义为每个单糖具有一个取代基的话，R1表示的烷基的取代程度为10到100％，如果将200％定义为每个单糖具有两个取代基的话，R2表示的羧基-C1-5烷基的取代程度为50到200％，以及羧甲基聚氨基葡糖的分子量为150,000或更小。本申请的第二项专利技术为一种溶解疏水药物的方法，其中包括将疏水药物与聚氨基葡萄糖或其盐混合物形成胶束化含水组合物。这里使用的“羧甲基聚氨基葡糖的分子量”表示换算成引入上述式(Ⅰ)中R1表示的具有9到21个碳原子的烷基或具有9到21个碳原子的脂族酰基以前的羧甲基聚氨基葡糖原料的分子量。上述式(Ⅰ)中R1表示的具有9到21个碳原子的烷基可为直链的或支链的，但优选C9-21直链烷基，即式-(CH2)nCH3表示的烷基，其中n为8到20的整数，特别包括壬基，癸基，十一烷基，十二烷基(月桂基)，十三烷基，十四烷基(肉豆蔻基)，十五烷基，十六烷基(鲸蜡基)，十七烷基，十八烷基(硬脂基)，十九烷基，二十烷基，二十一烷基等。具有9到21个碳原子的脂族酰基可为直链的或支链的，饱和的或不饱和的，但优选直链饱和C9-21脂族酰基，即式-CO(CH2)nCH3表示的酰基，其中n为7到19的整数，特别包括壬酰基，癸酰基，十一碳酰基，十二碳酰基(月桂酰基)，十三碳酰基，十四碳酰基(肉豆蔻酰基)，十五碳酰基，十六碳酰基(棕榈酰基)，十七碳酰基，十八碳酰基(硬脂酰基)，十九碳酰基，二十碳酰基，二十一碳酰基等。上述式(Ⅰ)中R2表示的羧基-C1-5烷基可为直链的或支链的，但优选其中烷基部分为直链的羧基-C1-5烷基，即式-(CH2)nCOOH表示的基团，其中n为1到5的整数，特别地包括羧甲基，2-羧乙基，3-羧丙基，4-羧丁基，5-羧戊基等。在这里使用的降氨基葡糖衍生物中，上述式(Ⅰ)中R2表示的羧基-C1-5烷基的羧基部分可形成盐，优选碱金属盐如钠盐和钾盐。这里使用的聚氨基葡糖衍生物可按例如下述方法制备首先，将分子量为150,000或更小，优选1,000到100,000的聚乙酰氨基葡糖用碱，优选碱金属氢氧化物如氢氧化钠处理，制备碱性聚乙酰氨基葡糖。将其在-40到0℃的温度下冷冻5到24小时后温热至0到40℃，然后再在-40到0℃的温度下冷冻到5到24小时后温热至0到40℃。随后，在合适的溶剂如2-丙醇的存在下使其与式X-C1-5alk-COOH表示的卤化的饱和脂肪酸(例如，单氯乙酸，其中X为卤原子，优选氯原子，alk为亚烷基)反应，得到羧基-C1-5烷基聚乙酰氨基葡糖(例如，羧甲基聚乙酰氨基葡糖)。在合适的溶剂如2-丙醇存在下，用碱金属氢氧化物如氢氧化钠处理该产物，得到羧基-C1-5烷基聚氨基葡糖(例如，羧甲基聚氨基葡糖)。然后在合适的溶剂如水-甲醇混合物中，使该产物与式R3-CHO表示的醛(其中R3表示8到20个碳原子的烷基(例如十二碳醛))反应，得到其中已引入作为亲水基的羧基-C1-5烷基和作为疏水基的具有9到21个碳原子的烷基的聚氨基葡糖衍生物(例如，十二烷基化的羧甲基聚氨基葡糖)。选择性地，在合适的溶剂存在下，使上述羧基-C1-5烷基聚氨基葡糖(例如，羧甲基聚氨基葡糖)与式R4-COX表示的酰卤反应，其中R4为具有8到20个碳原子的烷基，而X为卤原子，优选氯原子(例如，十二碳酰氯)，或式R4-COOR5表示的酯，其中R4为具有8到20个碳原子的烷基，而R5为具有1到2个碳原子的烷基(例如，十二碳酸乙酯)，得到其中已引入作为亲水基的羧基-C1-5烷基和作为疏水基的具有9到21个碳原子的脂族酰基的聚氨基葡糖衍生物(例如，十二碳酰基化的羧甲基聚氨基葡糖)。疏水性药物为由于其在水中的溶解度低而不被配制成药用注射剂或口服吸收度低的药物。它们包括，例如，抗癌药如紫杉醇和阿霉素，抗生素如大环内酯类，以及其他在小中溶解度低的药物如抗类药，解热镇痛药，胃肠药，和微生素。下列将参照优选方案更具体地解释本专利技术。本专利技术提供了一种含疏水药物和上述聚氨基衍生物的胶束化含水组合物及其干燥组合物。这里使用的胶束化含水组合物表示一种药物已溶解在其中的液体组合物，其中疏水药物均匀地分散和在含水溶剂中，肉眼观察时该组合物澄清或乳化。这里使用的含水溶剂包括蒸馏水等。另外，如果合适，它可与盐、单糖、酸等混合，其实例包括注射用蒸馏水、生理盐水、糖溶液、输液溶液、缓冲溶液等。另外上述含水溶剂可含有水溶性有机溶剂，例如小量乙醇等，只要该溶剂是无毒的。合适时以常规干燥方法干燥的含水组合物称为干燥组合物。疏水药物与上述聚氨基葡糖衍生物的比例优选地为1∶0.5到1∶5重量比。溶解的方法优选地包括(但不限于)在20到100℃，更优选40到60℃的温度下加热溶胀一种聚氨基葡糖。当加入药物形成胶束时，优选地进行超声匀化。溶解的量取决于超声匀化的时间，该时间优选10到120分钟，更优选20到40分钟。例如，将2份重量的聚氨基葡糖衍生物搅拌加热，使聚合物溶胀溶解。然后，加入一份重量的疏水药物，将该混合物超声匀化，得到其中药物已均匀地分散的胶束化含水组合物。在制备注射液时，使用天菌溶液如灭菌蒸馏水制备含水组合物溶液，并使用膜过滤器进行灭菌过滤。本专利技术的药物组合物可为胶束化含水组合物或其干燥组合物，但优选干燥的组合物，因为这样可在贮存期间保持疏水物质的稳定性。在制本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其中包括：（１）一种疏水药物，和（２）一种（Ⅰ）表示的聚氨基葡糖衍生物或其盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］表示氢原子、乙酰基、９到２１个碳原子的烷基，或９到２１个碳原子的脂族酰基，而Ｒ↑［２］表示氢原子或羧基 －Ｃ↓［１－５］烷基；以及如果每个单糖脱一个乙酰基定义为１００％，那么Ｒ↑［１］表示的Ｎ－乙酰基的脱乙酰基化程度为７０到１００％，如果每个单糖具有一个取代基定义为１００％，那么Ｒ↑［１］表示的烷基的取代程度为１０到１００％，如果每个单糖 具有两个取代基定义为２００％，那么Ｒ↑［２］表示的羧基－Ｃ↓［１－５］烷基的取代程度为５０到２００％，以及按羧甲基聚氨基葡糖计算，分子量为１５０，０００或更小。

【技术特征摘要】
JP 1996-5-9 115116/19961．一种药物组合物，其中包括(1)一种疏水药物，和(2)一种(Ⅰ)表示的聚氨基葡糖衍生物或其盐其中R1表示氢原子、乙酰基、9到21个碳原子的烷基，或9到21个碳原子的脂族酰基，而R2表示氢原子或羧基-C1-5烷基；以及如果每个单糖脱一个乙酰基定义为100％，那么R1表示的N-乙酰基的脱乙酰基化程度为70到100％，如果每个单糖具有一个取代基定义为100％，那么R1表示的烷基的取代程度为10到100％，如果每个单糖具有两个取代基定义为200％，那么R2表示的羧基-C1-5烷基的取代程度为50到200％，以及按羧甲基聚氨基葡糖计算，分子量为150,000或更小。2．权利要求1的药物组合物，其中疏水药物是阿霉素或紫杉醇。3．权利要求1的药物组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：山平智浩，三轮明生，石部厚夫，板井茂，
申请(专利权)人：大正制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]