基质金属蛋白酶抑制剂制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）的琥珀酰胺衍生物，其中Ｗ是－ＣＯ↓［２］Ｈ或－ＣＯＮＨＯＨ基；Ｒ，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各是氢或有机残基，Ｒ↓［３］是α－氨基酸的残基且Ｒ↓［４］是有机基团，是基质金属蛋白酶（ＭＭＰｓ）和肿瘤坏死因子－α（ＴＮＦ）由细胞释放的抑制剂，因此它们可以用于预防、控制和治疗涉及ＭＭＰｓ或ＴＮＦ的疾病。本发明专利技术还描述了其制备方法和含有它们的药用组合物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及基质金属蛋白酶(下文称作MMPs)的新抑制剂，其制备方法，含有它们的药用组合物，以及这些化合物在预防、控制和治疗涉及MMPs的蛋白酶解作用的疾病中的应用。再者，由于在此所描述的化合物抑制肿瘤坏死因子-α(下文称作TNF)由细胞释放，本专利技术的另一目的是使用含有所述化合物的药用组合物来治疗或预防由这些细胞因子促进的炎性病、免疫病或传染病。能够抑制一或多种基质金属蛋白酶，特别是溶基质素-1(MMP-3；EC 3.4.24.17)、明胶酶A(MMP-2；EC 3.4.24.24)、间质胶原酶(MMP-1；EC 3.4.27.7)、胶原酶-2(嗜中性胶原酶；MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)和膜型金属蛋白酶(特别是MT-MMP-1；MMP-14)的低分子量化合物，目前被认为是变性、肿瘤和自身免疫病理学上有前景的药剂(例如，P.D.Brown“基质金属蛋白酶抑制剂一类新的抗癌药剂”，Curr.Opin.Inverst.Drugs,2:617-626,1993；A.Krantz“炎症中的蛋白酶”，Annu.Rep.Med.Chem.28:187-195,1993)。迄今所描述的许多的这类化合物是肽衍生物或假肽，带有这些酶的识别肽底物的类似物，其它特征在于能够与所述酶催化位点上存在的Zn(Ⅱ)原子结合的官能团。已知种类的MMP抑制剂包括那些其中Zn结合基团是羧酸或异羟肟酸的那些MMP抑制剂，而上述羧酸或异羟肟酸是(取代的)琥珀部分，特别是带有氨基酸的琥珀酰胺的一部分，而琥珀酰胺衍生为伯或仲酰胺，为由通式(A)代表的那些， 其中W是-CO2H或-CONHOH,且Ra、Rb、Rc和Rd是氢原子或适宜的取代基(例如，N.R.A.Beeley等，“基质金属蛋白酶(MMP)的抑制剂”，Curr.Opin.Ther.Patents 4:7-16,1994；J.R.Porter等，“基质金属蛋白酶抑制剂中的最近进展”，Exp.Opin.Ther.Patents 5:1287-1296,1995；J.R.Morphy等，“基质金属蛋白酶抑制剂目前的状态”，《现代医学化学》[Curr.Med.Chem.] 2:743-762,1995；R.P.Beckett等，“基质金属蛋白酶研究的最新进展”，DDT 1:16-26,1996)。再者，现已知道，相同通式(A)的化合物，其中特别是W是-CONHOH，或许能够抑制TNF由细胞膜锚定的前体--前TNF的释放(例如，G.M.McGeehan等，“由金属蛋白酶抑制剂调节肿瘤坏死因子-α的加工”，《自然》[Nature]370:558-561,1994)。虽然把MMP视为药物靶体已有至少20年，且由通式(A)包含的MMP抑制剂在1986年或之前已公开(例如，参见，J.P.Dickens等，US专利4,599,361)，但尚无这种类型的药物上市。这不是因为MMP抑制剂的治疗潜力的问题，而是因为“第一代”化合物的问题，如抑制剂的效力、选择性、水溶性、体内作用持续期、口服生物利用率和潜在的毒性(例如，J.R.Porter，上述参考文献；J.Hodgson，“改造MMPIs”，《生物技术》[Biotechnology]13:554-557,1995)。再者，在许多疾病状态中每一单独的MMP的准确作用尚未完全阐明。因此，强烈需要更好的多样化分子，特别是就上面提到的那些性能来说。如上所述，在文献、或专利和公开的专利申请中已描述了大量的其中W是-COOH或-CONHOH的通式(A)的MMP抑制剂。虽然涉及了普通的一般结构(A)，每一公开的特征均在于Ra-Rd取代基的性质中微细变化。事实上，活性固有水平的平衡、对单独的MMP的特异性程度和理化和药物动力学性能随着取代基Ra-Rd的变化可以以不可预测的方式变化。虽然业已描述了太多的Rb-Rd的不同可能值，但迄今为止对其中Ra不是氢的式(A)化合物的研究却非常有限。特别是，其中Ra是杂原子或其衍生物的这类式(A)化合物却几乎没有先例，Ra的特例是羟基，它包括一种现正进行临床开发的化合物，British Biotechnology BB-2516(亦称作“marimastat”)。我们现已发现一组特定的通式(Ⅰ)化合物，其特征在于，对MMP，特别是溶基质素、明胶酶和胶原酶，有非常强的生物化学活性，并且所具有的物理化学和药物动力学性能使得这些化合物适合于作为药物的预期使用，用来治疗涉及这些MMP的非控制活性的各种疾病。再者，我们已发现，许多这些化合物有效地抑制TNF由其细胞膜前体--前TNF释放；再者，我们已发现一种由商品化中间体制备它们的方便的立体选择性方法。本专利技术提供式(Ⅰ)化合物，及其盐、溶剂化物和水合物， 其中W是-COOH或-CONHOH基团；R是氢、C1-C6烷基、苯基或苄基；R1是氢或-低级烷基，特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基；芳基，特别是苯基和萘基；和芳基-(低级烷基)，特别是苄基；这些基团是未取代的或由一或多个相同或不同的选自下列的取代基取代甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氨基、二甲基氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氨基、羧基、羧甲基；或-基团-(CH2)m-杂环基或-(CH2)m-环丙基，其中m是0，或从1到3的整数，且杂环基代表3至6元杂环，单独或者与苯或萘环稠合，含有至少一个氮原子；还优选的有琥珀酰亚氨基、苯二甲酰亚氨基、糖精、乙内酰脲、吲哚基、羟吲哚基、2-氧代-异二氢氮杂茚基、咪唑基、吡啶基、吗啉代、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌嗪基；且其中这些杂环基是未取代或由一或多个选自下列的取代基取代溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、苄基、苯基、羟基、氧代、羧基和硝基；或-基团-(CH2)nCOOH或基团-(CH2)mCOORⅠ，其中n可以是1、2或3,m可以是0、1、2或3，且RⅠ是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、烯丙基、苯乙烯基、1-萘基、2-萘基，或是未取代或由一至三个选自下列的取代基取代甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氨基、二甲基氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氨基、羧基、羧甲基；或-选自-(CH2)mSO2RⅠ、-(CH2)mSO2NH2、-(CH2)mSO2N(Me)2、-(CH2)mSO2NHRⅠ的基团，其中m、RⅠ和此RⅠ基的可能取代基如上所定义，或基团-(CH2)mSO2-(4-吗啉代)、-(CH2)mSO2-(1-哌嗪基)、-(CH2)mSO2-(4-甲基-1-哌嗪基)；或-基团-(CH2)nSO3H，其中n如上所定义；-酰基，特别是乙酰基，或苯甲酰基，或苯乙酰基，或是未取代或由一或多个选自下列的取代基取代溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、苄基、苯基、羟基、氧代、羧基和硝基；或-基团-C(O)-RⅡ-C(O)RⅢ，其中-RⅡ-选自化学键、-CH2-、其中m如上所定义的-CH2(CH2)mCH2-、-CH=CH-、-CH2CH=CH-、亚苯基(即，-C6H4-)、-CH2CH=CH-C6H4-、-CH2CH2CH=CH-、-CH2-CC-、-CH2CH2-CC-、-CH2CH2CH=CH-C6H4-、-CH2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，它是式（Ⅰ）的琥珀酰胺衍生物，及其盐、前药、溶剂化物和水合物，＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｗ是－ＣＯＯＨ或－ＣＯＮＨＯＨ基团；Ｒ是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、苯基或苄基；Ｒ↓［１］是氢或：－低级烷基，特别是甲基 、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基；芳基，特别是苯基和萘基；和芳基－（低级烷基），特别是苄基；这些基团是未取代的或由一或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氨基、二甲基氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氨基、羧基、羧甲基；或－基团－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－杂环基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－环丙基，其中ｍ是０，或是从１至３的整数，且杂环基代表３至６元杂环，单独或者与苯或萘环稠合，含有至少一个氮原子；还优选的有琥珀酰 亚氨基、苯二甲酰亚氨基、糖精、乙内酰脲、吲哚基、羟吲哚基、２－氧代－异二氢氮杂茚基、咪唑基、吡啶基、吗啉代、吡咯烷基、２－氧代吡咯烷基、哌嗪基；且其中这些杂环基是未取代或由一或多个选自下列的取代基取代：溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、苄基、苯基、羟基、氧代、羧基和硝基；或－基团－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＨ或基团－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯＯＲ↑［Ⅰ］，其中ｎ可以是１、２或３，ｍ可以是０、１、２或３，且Ｒ↑［Ⅰ］是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、苯 基、苄基、烯丙基、苯乙烯基、１－萘基、２－萘基，或是未取代或由一至三个选自下列的取代基取代：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氨基、二甲基氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氨基、羧基、羧甲基；或－选自－（ＣＨ↓［２］） ↓［ｍ］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［Ⅰ］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｍｅ）↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↑［Ⅰ］的基团，其中ｍ、Ｒ↑［Ⅰ］和此Ｒ↑［Ⅰ］基的可能取代基如上所定义，或基团－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＯ↓［２］－（４－吗啉代）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＯ↓［２］－（１－哌嗪基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＯ↓［２］－（４－甲基－１－哌嗪基）；或－基团－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ ］ＳＯ↓［３］Ｈ，其中ｎ如上所定义；－酰基，特别是乙酰基，或苯甲酰基，或苯乙酰基，或是未取代或由一或多个选自下列的取代基取代：...

【技术特征摘要】
GB 1996-6-27 9613547.01．一种化合物，它是式(Ⅰ)的琥珀酰胺衍生物，及其盐、前药、溶剂化物和水合物，其中W是-COOH或-CONHOH基团；R是氢、C1-C6烷基、苯基或苄基；R1是氢或-低级烷基，特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基；芳基，特别是苯基和萘基；和芳基-(低级烷基)，特别是苄基；这些基团是未取代的或由一或多个相同或不同的选自下列的取代基取代甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氨基、二甲基氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氨基、羧基、羧甲基；或-基团-(CH2)m-杂环基或-(CH2)m-环丙基，其中m是0，或是从1至3的整数，且杂环基代表3至6元杂环，单独或者与苯或萘环稠合，含有至少一个氮原子；还优选的有琥珀酰亚氨基、苯二甲酰亚氨基、糖精、乙内酰脲、吲哚基、羟吲哚基、2-氧代-异二氢氮杂茚基、咪唑基、吡啶基、吗啉代、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌嗪基；且其中这些杂环基是未取代或由一或多个选自下列的取代基取代溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、苄基、苯基、羟基、氧代、羧基和硝基；或-基团-(CH2)nCOOH或基团-(CH2)mCOORⅠ，其中n可以是1、2或3,m可以是0、1、2或3，且RⅠ是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、烯丙基、苯乙烯基、1-萘基、2-萘基，或是未取代或由一至三个选自下列的取代基取代甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氨基、二甲基氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氨基、羧基、羧甲基；或-选自-(CH2)mSO2RⅠ、-(CH2)mSO2NH2、-(CH2)mSO2N(Me)2、-(CH2)mSO2NHRⅠ的基团，其中m、RⅠ和此RⅠ基的可能取代基如上所定义，或基团-(CH2)mSO2-(4-吗啉代)、-(CH2)mSO2-(1-哌嗪基)、-(CH2)mSO2-(4-甲基-1-哌嗪基)；或-基团-(CH2)nSO3H，其中n如上所定义；-酰基，特别是乙酰基，或苯甲酰基，或苯乙酰基，或是未取代或由一或多个选自下列的取代基取代溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、苄基、苯基、羟基、氧代、羧基和硝基；或-基团-C(O)-RⅡ-C(O)RⅢ，其中-RⅡ-选自化学键、-CH2-、其中m如上所定义的-CH2(CH2)mCH2-、-CH=CH-、-CH2CH=CH-、亚苯基(即，-C6H4-)、-CH2CH=CH-C6H4-、-CH2CH2CH=CH-、-CH2-CC-、-CH2CH2-CC-、-CH2CH2CH=CH-C6H4-、-CH2-CC-C6H4-、-CH2CH2-CC-C6H4-，且RⅢ选自甲基、乙基、苯基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基和吗啉代；或-基团-C(O)-杂环基，其中杂环基如上定义，且其中此杂环基是未取代或由一或多个选自下列的取代基取代溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、苄基、苯基、羟基、氧代、羧基和硝基；或-基团-C(O)-RⅡ-杂环基或-C(O)-RⅡ-芳基，其中RⅡ、杂环基、芳基和此杂环基或芳基的可能取代基如上所定义；或R和R1，与它们所连接的氮原子一起，代表吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、琥珀酰亚氨基或苯二甲酰亚氨基；R2是C3-C15直链或支链烷基，它是未取代的或是由C3-C7环烷基取代；或R2是C3-C15直链或支链烷基，它是未取代的或是由C3-C7环烷基取代；或R2是基团-RⅡ-H，其中RⅡ如上所定义，它是未取代的或由一至三个选自下列的取代基取代甲基、乙基、C3-C4直链或支链烷基、氟、氯、C1-C4烷氧基、硝基、氨基、二甲氨基、羧基、羧甲基；或R2是基团-RⅡ-X-RⅣ，其中RⅡ如上所定义，RⅣ是C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6链烯基、苯基、苯基(C1-C6)烷基或苯基(C2-C6)链烯基，它们是未取代的或由选自下列的基团取代F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，且X或是直接键，或是氧原子、硫原子、或亚磺酰基-S(O)-、磺酰基-S(O)2或氨基甲酰基-CONH-或-NHCO-；R3是天然或非天然α-氨基酸的特征基团，其中任一官能团，如果存在，可以被保护；R4或者是O-烷基，其中烷基是C1-C4直链或支链烷基，特别是甲基、乙基和叔丁基，或者是O-苯基，及其由一至三个选自C1-C4直链或支链烷基、氯和甲氧基的取代基取代的衍生物；或R4是-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-芳基、-NH-杂环基；或R4是由苯基或杂环基取代的-NH(C1-C6烷基)；或R4是由选自-CONH2、-NHCONH2、-SO2NH2、-NHSO2NH2的基团取代的-NH(C2-C6烷基)，或它的其中末端氮原子由-或两个甲基取代的衍生物，或它的其中末端氮原子是吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基环的一部分的衍生物；或R4是由氨基、保护的氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、胍基、吗啉代、哌嗪基或N-甲基哌嗪基取代的-NH(C2-C6烷基)；或R3与R4一起是式-(CH2)m-NH-的基团，其中m是5至12，任选由-NR5-基团间隔，其中R5选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、芳基、芳基(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷氧基羰基，或由基团-C6H4-O-间隔，或由经其C-3和氮原子连接的吲哚环间隔；并且其中，在R1、R2、R3、R4和A的上述任一定义中的烷基、链烯基、苯基、环烷基、杂环基和特征基团可以是未取代的或由一或多个取代基取代，其条件是，当-NRR1是-NH2、保护的氨基或酰基氨基，R3是叔丁基且R4是氨基或烷基氨基时，则R2不是异丁基。2．权利要求1的具有式(Ⅰ’)的化合物其中W是-COOH或-CONHOH基；R是氢、甲基、乙基或苄基；R1是氢或-低级烷基，特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基；芳基，特别是苯基和萘基；和芳基-(低级烷基)，特别是苄基；这些基团是未取代的或由一或多个相同或不同的选自下列的取代基取代甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氨基、二甲基氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氨基、羧基、羧甲基；或-基团-(CH2)m-杂环基或-(CH2)m-环丙基，其中m是0，或是从1至3的整数，且杂环基代表3至6元杂环，单独或者与苯或萘环稠合，含有至少一个氮原子；还优选的有琥珀酰亚氨基、苯二甲酰亚氨基、糖精、乙内酰脲、吲哚基、羟吲哚基、2-氧代-异二氢氮杂茚基、咪唑基、吡啶基、吗啉代、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌嗪基；且其中这些杂环基是未取代或由一或多个选自下列的取代基取代溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、苄基、苯基、羟基、氧代、羧基和硝基；或-基团-(CH2)nCOOH或基团-(CH2)mCOORⅠ，其中n可以是1、2或3,m可以是0、1、2或3，且RⅠ是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、烯丙基、苯乙烯基、1-萘基、2-萘基，或是未取代或由一至三个选自下列的取代基取代甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氨基、二甲基氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氨基、羧基、羧甲基；或-选自-(CH2)mSO2RⅠ、-(CH2)mSO2NH2、-(CH2)mSO2N(Me)2、-(CH2)mSO2NHRⅠ的基团，其中m、RⅠ和此RⅠ基团的可能取代基如上所定义，或基团-(CH2)mSO2-(4-吗啉代)、-(CH2)mSO2-(1-哌嗪基)、-(CH2)mSO2-(4-甲基-1-哌嗪基)；或-基团-(CH2)nSO3H，其中n如上所定义；-酰基，特别是乙酰基，或苯甲酰基，或苯乙酰基，或是未取代或由一或多个选自下列的取代基取代溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、苄基、苯基、羟基、氧代、羧基和硝基；或-基团-C(O)-RⅡ-C(O)RⅢ，其中-RⅡ-选自化学键、-CH2-、其中m如上所定义的-CH2(CH2)mCH2-、-CH=CH-、-CH2CH=CH-、亚苯基(即，-C6H4-)、-CH2CH=CH-C6H4-、-CH2CH2CH=CH-、-CH2-CC-、-CH2CH2-CC-、-CH2CH2CH=CH-C6H4-、-CH2-CC-C6H4-、-CH2CH2-CC-C6H4-，且RⅢ选自甲基、乙基、苯基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基和吗啉代；或-基团-C(O)-杂环基，其中杂环基如上定义，且其中此杂环基是未取代或由一或多个选自下列的取代基取代溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、苄基、苯基、羟基、氧代、羧基和硝基；或-基团-C(O)-RⅡ-杂环基或-C(O)-RⅡ-芳基，其中RⅡ、杂环基、芳基和此杂环基或芳基的可能的取代基如上所定义；或R和R1，与它们所连接...

【专利技术属性】
技术研发人员：M艾尔柏加尼，F阿布瑞特，P比索利诺，M帕拉狄诺，E伯龙，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]