用作天冬氨酰蛋白酶抑制剂的磺胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一类新的磺胺，它们是天冬氨酰蛋白酶抑制剂。在一优选实施方案中，本发明专利技术涉及一类新的ＨＩＶ天冬氨酰蛋白酶抑制剂，其特征在于它们具有特定的结构和理化性质。本发明专利技术也涉及含有这些化合物的药物组合物。本发明专利技术的化合物和药物组合物尤其适用于抑制ＨＩＶ－１和ＨＩＶ－２蛋白酶活性，从而能够被用作对付ＨＩＶ－１和ＨＩＶ－２病毒的抗病毒剂。本发明专利技术还涉及利用本发明专利技术化合物抑制ＨＩＶ天冬氨酰蛋白酶活性的方法以及利用本发明专利技术化合物和组合物治疗病毒感染的方法。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新的磺胺，它们是天冬氨酰蛋白酶抑制剂。在一优选实施方案中，本专利技术涉及一类新的HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂，其特征在于它们具有特定的结构和理化性质。本专利技术也涉及含有这些化合物的药物组合物。本专利技术的化合物和药物组合物尤其适用于抑制HIV-1和HIV-2蛋白酶活性，从而能够被用作对付HIV-1和HIV-2病毒的抗病毒剂。本专利技术还涉及利用本专利技术化合物抑制HIV天冬氨酰蛋白酶活性的方法以及利用本专利技术化合物和组合物治疗病毒感染的方法。人免疫缺陷病毒(HIV)是获得性免疫缺陷综合征(“艾滋病”)-一种其特征是免疫系统，尤其是CD4+T-细胞遭到破坏，伴随着易于遭受偶发性感染的疾病-及其前身艾滋病相关综合征(ARC)-一种其特征是具有持续性全身淋巴结病、发烧和体重减轻等症状的综合征-的致病剂。象其它几种逆病毒一样，HIV编码产生的一种蛋白酶在形成感染性病毒体所必需的一过程中进行了转录后前体多肽的切割(S.Crawforel等，“A Deletion Mutation in the 5′part of the pol Gene ofMoloney Murine Leakemia Virus Blocks Proteolvtie Processing of thegag and pol polyproteins”，J.Virol.，53，P899(1985))。这些基因产物包括pol和gag，前者编码病毒体RNA依赖性DNA聚合酶(逆转录酶)、核酸内切酶、HIV蛋白酶，后者编码病毒体核心蛋白(H.Toh等人，“Close Structural Resemlbance Between Putative Polymerase ofa Drosophila Transposable Genetci Elemert 17.6 and pol gene Productof Molopey Murine Leukemia Virus”，EMBO J.4，P 1267(1985)；L.H.Pearl等人，“A Structural Model for the Retroviral Proteases”，Na-ture，PP 329-351(1987)；M.D.Power等，“Nucleotide Sequence ofSRV-l，a Type D Simian Acquired Immune Deficiency SvndromeRetrovirus”，Sciencc，231，P1567(1986))。针对HIV复制周期的各个阶段已设计出大量合成抗病毒剂。这些制剂包括阻止病毒与CD4+T-淋巴细胞结合的化合物(如可溶性CD4)和通过抑制病毒逆转录酶干扰病毒繁殖的化合物(如di-danosine和zidovudine(AZT))以及抑制病毒DNA结合到细胞DNA中的化合物(M.S.Hirsh和R.T.D＇Agulia，“Therapy for Human Im-munocl eficiency Virus infection”，N.Eng.J.Med.，328，P1686(1993))。但是，这些制备主要是针对病毒复制的早期，不能抑制慢性感染细胞中感染性病毒体的产生。而且，按有效量服用部分这些制剂后导致细胞毒性和不良副作用，如贫血和骨髓机能减退。最近，抗病毒药物设计的焦点转为创造通过干扰病毒多聚蛋白前体的加工以抑制感染性病毒体的形成的化合物。这些前体蛋白的加工需要病毒编码的复制所必需的蛋白酶的作用(Kohl，N.E.等，“Active HIV Protease is Requird for Viral Infectivity”，Proc.Natl.A-cad.Sci.USA.，85，P 4686(1988))。利用肽抑制剂已证实HIV蛋白酶抑制的抗病毒效力。但是，该肽化合物通常为复杂大分子，因此显示出较差的生物利用度，且通常不能口服给药。因此，仍然需要有能有效抑制病毒蛋白酶作用的化合物，以用作治疗和预防慢性和急性病毒感染的药物。另外，由于这些化合物与前面所述的抗病毒剂分别作用于病毒生命周期的不同阶段，因此当将这些不同化合物组结合给药时将会提高治疗效力。本专利技术提供了一类新的化合物及其可作药用的衍生物，它们可用作天冬氨酰蛋白酶，尤其是HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂。这些化合物可单独使用或与其它治疗剂或预防剂，如抗病毒剂、抗生素、免疫调节剂或疫苗等结合使用，用于治疗或预防病毒感染。按照一优选实施方案，本专利技术化合物可抑制HIV病毒在人CD4+细胞(包括T-细胞)、单核细胞(包括巨噬细胞和)以及其它容纳细胞中复制。这类化合物可用于预防或治疗由HIV-l和相关病毒引起的感染，这类病毒可导致无症状感染、艾滋病相关性综合症(“ARC”)、获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)或类似的免疫系统疾病。本专利技术的一个主要目的是要提供一类新的作为天冬氨酰蛋白酶抑制剂，尤其是HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的磺胺。这类新的磺胺由式I和式II表示 其中每一Z选自-N(D)SO2E；-N(H)A；-N(D)A；-N(H)E；-N(H)C(O)N(D)(E)；-N(H)-Het；-Het和-N(D)-Het；每一A独立选自H；Het；-R1-Het；-R1-C1-C6烷基，它可被选自下列基团的一个或多个取代基任意取代羟基、C1-C4烷氧基、Het、-O-Het、-NR2CO-N(R2)(R2)、-NR2-CO-OR2和-CO-N(R2)(R2)；-R1-C2-C6链烯基，它可被选自下列基团的一个或多个取代基取代羟基、C1-C4烷氧基、Het、-O-Het、-NR2-CO-N(R2)(R2)和-CO-N(R2)(R2)；每一Het独立选自C3-C7环烷基；C5-C7环烷烯基；C6-C10芳基；与杂环稠合的苯基；及杂环；且其中所述Het中的任何成员可被选自以下基团的1个或多个取代基任意取代-O-、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-NHOH、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-C(O)-R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-D、-N(R2)-S(O)2(R2)、卤素、-CF3、-NO2、-R6、-O-R6、C(O)N(D)(D)和-C(O)N(H)D；每一D和D′独立选自R6；-N(R2)(R2)；C1-C6烷基，它可被选自C3-C6环烷基、-OR2、-R3、-O-R6-S-R6和R6的一个或多个基团任意取代；C2-C4链烯基，它可被选自C3-C6环烷基、-OR2、-R3、-O-R6和R6的一个或多个基团任意取代；C3-C6环烷基，它可被R6任意取代或与其稠合；及C5-C6环链烯基，它可被R6任意取代或与其稠合；每一E和E′独立选自Het；O-Het；Het-Het；-O-R3；-NR2R3；C1-C6烷基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；C2-C6链烯基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代每一R1均独立选自-C(O)、-S(O)2、-C(O)-C(O)-、-O-C(O)-、-O-S(O)2-、-NR2-S(O)本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式Ｉ的化合物：其中：；；－Ｒ１－Ｃ１－Ｃ６烷基，它可被选自下列基团的一个或多个相同或不同的取代基任意取代：羟基、；－Ｒ１－Ｃ２－Ｃ６链烯基，它可被选自下列基团的一个或多个相同或不同的取代基取代：羟基、Ｃ１－Ｃ４烷每一Ｈｅｔ独立选自Ｃ３－Ｃ７环烷基；Ｃ５－Ｃ７环烷烯基；Ｃ６－Ｃ１０芳基；与杂环稠合的苯基；及杂环；且其中所述Ｈｅｔ中的任何成员可被选自以下基团的１个或多个相同或不同的取代基任意取代：、，；Ｃ１－Ｃ６烷基，它可被和Ｒ６的一个或多个相同或不同的基团任意取代；Ｃ２－Ｃ４链烯基，它可被选自和Ｒ６的一个或多个相同或不同的基团任意取代；Ｃ３－Ｃ６环烷基，它可被Ｒ６任意取代或与其稠合；及Ｃ５－Ｃ６环链烯基，它可被Ｒ６任意取代或与其稠合；；；Ｃ１－Ｃ６烷基，它可被一个或多个选自Ｒ４和Ｈｅｔ的相同或不同的基团任意取代；Ｃ２－Ｃ６链烯基，它可被一个或多个选自Ｒ４和Ｈｅｔ的相同或不同的基团任意取代；、和；、－Ｒ６和可被Ｒ６任意取代的Ｃ１－Ｃ４烷基；、Ｈｅｔ、Ｃ１－Ｃ６烷基和Ｃ２－Ｃ６链烯基，其中外任何该Ｒ３可被一个或多个相同或不同的下列取代基取、Ｈｅｔ、；、卤；和Ｃ１－Ｃ３烷基；每一Ｒ６独立选自芳基、碳环和杂环，其中所述碳环或杂环可被、、；每一ｎ独立为１或２；ｍ为选自１、２和３的整数；ｐ为选自０和１的整数；；；Ｄ；卤素，且如果Ｘ和Ｘ′结合在一起，则为氧；２、根据权利要求１的化合物，其中Ｅ＇选自－Ｈｅｔ和－Ｒ２－Ｈｅｔ。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：RD滕，FG萨利图洛，DD戴宁格，MA默考，PM诺瓦克，GR比塞蒂，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]