本发明专利技术提供新的具有有用的中枢神经系统活性的四氢－β－咔啉化合物。本发明专利技术提供使用该新的四氢－β－咔啉及其有关化合物的制剂和方法。这些化合物特别用于５－ＨＴ↓［２Ｂ］受体的调节。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机化学领域。本专利技术提供对5HT2B受体具有优越选择性和功效的新的四氢-β-咔啉化合物。特异性的5-HT受体位点包括5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3和5-HT4位点。这些受体中的每一个都调节一定的生理作用。参见Leonard,B.E.,International ClinicalPsychopharmacology,7:13-21(1992)。特别需要选择性调节某些5-HT受体位点的化合物。本专利技术提供具有惊人的选择性和功效，特别用于调节5-HT2B受体的新化合物。本专利技术提供具有5-HT2B受体活性的一组新的化合物。此外，本专利技术化合物是鉴定5-HT2B受体作用和开发基于5-HT2B受体的调节作用治疗剂的有用工具。本专利技术提供式1化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物 其中R1为氢或C1-3烷基；R3为氢或C1-3烷基；R6选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、卤代、卤代(C1-6)烷基、卤代(C2-6)链烯基、COR5、C1-10链烷酰基、CO2R5’、(C1-6烷基)m氨基、NO2、-SR5和OR5；R7和R8独立选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、NO2、卤代、卤代(C1-6)烷基、卤代(C2-6)链烯基、COR5、C1-10链烷酰基、C7-16芳基烷基、CO2R5’、(C1-6烷基)m氨基、-SR5和OR5；n是1,2或3；n’是1,2或3；m是1或2；R5独立为氢或C1-4烷基；R5’为C1-4烷基；---任选为键。本文所用术语“治疗”包括预防机体和/或精神的病症，或者减轻或排除已发生的机体和/或精神的病症(一旦确立该病症已经产生)。本文所用术语“C1-n烷基”，其中n=2-10，代表含有1个至指定数目的碳原子的支链或直链烷基。常见的C1-6烷基包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基等。本文所用术语“C2-n链烯基”，其中n=3-10，代表含有2-10个碳原子和至少一个双键的不饱和支链或直链烯基。所述基团可以为支链和直链。这些基团的实例包括1-丙烯基、2-丙烯基(-CH2-CH=CH2)、1,3-丁二烯基(-CH=CHCH=CH2)、1-丁烯基(-CH=CHCH2CH3)、己烯基、戊烯基等。术语“卤化物”、“卤素”和“卤代”包括氟、氯、溴、和碘。优选的卤素为氯。术语“卤代(C1-6)烷基”和“卤代(C2-6)链烯基”指含有一个或多个独立选自连接于一个或多个可利用的碳原子上的卤原子的烷基或链烯基取代基。这些术语包括氯代甲基、溴代甲基、三氟乙基、三氟甲基、三氟乙烯基、3-溴丙基、3-溴-1-丙烯基、2-溴丙基、2-溴-1-丙烯基、3-氯丁基、3-氯-2-丁烯基、2,3-二氯丁基、氯乙烯基、5-氟-3-戊烯基、3-氯-2-溴-5-己烯基、3-氯-2-溴丁基、三氯甲基、二氯乙基、1,4-二氯丁基、3-溴代戊基、1,3-二氯丁基、1,1-二氯丙基等。更优选卤代(C1-6)烷基为三氯甲基、三氯乙基和三氟甲基。最优选的卤代(C1-6)烷基为三氟甲基。术语“C1-10链烷酰基”代表一组式C(O)(C1-9)烷基。常见的C1-10链烷酰基包括乙酰基、丙酰基、丁烯基等。术语“(C1-6烷基)m氨基”，其中m=1-2，指所述基团的烷基部分可以是直链或支链的一烷基氨基或二烷基氨基。这些基团的实例是甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、2-丙基氨基、1-丙基氨基、双(正-丙基)氨基、双(异-丙基)氨基、甲基-正-丙基氨基、叔-丁基氨基等术语“C3-n环烷基”，其中n=4-6，代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语“取代的C5-n环烷基”指上述的环烷基，其中所述环烷基可被独立选自下列的1-4个取代基取代氢、C1-6烷基、NO2、卤代、卤代(C1-6)烷基、卤代(C2-6)链烯基、C2-6链烯基、CO2R5、(C1-6烷基)m氨基、-SR5和OR5。术语“C3-8环烷基-(C1-3)烷基”代表在末端碳上被C3-8环烷基取代的直链烷基。常见的环烷基烷基包括环己基乙基、环己基甲基、3-环戊基丙基等。术语“C5-8环烯基”代表含有5-8个碳原子的烯不饱和环，如苯基、环己二烯基、环己烯基、环戊烯基、环庚烯基、环辛烯基、环己二烯基、环庚二烯基、环辛三烯基等。术语“取代的(C5-8)环烯基”指上述的环烯基，其中所述环烯基可被独立选自下列的1-4个取代基取代氢、C1-6烷基、NO2、卤代、卤代(C1-6)烷基、卤代(C2-6)链烯基、C2-6链烯基、COR5、C1-10链烷酰基、C7-16芳基烷基、CO2R5、(C1-6烷基)m氨基、-SR5和OR5。术语“C5-8环烯基-(C1-3)烷基”代表在末端碳上被C5-8环烯基取代的直链C1-3烷基。术语“芳基”代表苯基或萘基。芳基可以是未取代的或可以含有一个或二个独立选自下列的取代基C1-6烷基、C3-8环烷基、取代的C5-8环烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基-(C1-3)烷基、苯基、C5-8环烯基、取代的C5-8环烯基、C5-8环烯基-(C1-3)烷基、COR5、C1-10链烷酰基、OR5和C7-16芳基烷基。所述取代基可以位于该芳环的任何可利用的位置上。术语“C7-16芳基烷基”代表芳基-(C1-10)烷基取代基，其中所述烷基为直链的，如苄基、苯乙基、3-苯丙基或苯基-叔-丁基；或为支链的。所述烷基部分在连接点结合到母体分子上。术语“选择性地结合5-HT2B受体”指结合5-HT2B受体在很大程度上超过其结合5-HT2A和/或5-HT2C受体的方法。术语“质子酸”指含有酸性氢的酸。优选的质子酸包括在含水介质中的盐酸、甲酸、高氯酸、硫酸及磷酸。最优选的质子酸为盐酸、硫酸和甲酸。术语“有机溶剂”包括含碳的溶剂，如卤代烃、醚、甲苯、二甲苯、苯和四氢呋喃。术语“搅拌”包括这类技术如搅拌、离心、混合及其它类似方法。术语“非质子溶剂”指不含有酸性氢的较高介电常数的极性溶剂。常见的非质子溶剂的实例为二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺、环丁砜、四氢呋喃、乙醚、甲基-叔-丁醚或1,2-二甲氧基乙烷。术语“质子溶剂”指含有连接于氧上的氢，因而为一定酸性的溶剂。常见的质子溶剂包括这些溶剂如水、甲醇、乙醇、2-丙醇和1-丁醇。术语“惰性气体”指反应条件，在该反应条件下，混合物被一层惰性气体如氮气或氩气覆盖。除非另有说明，本文所用缩略语有其可接受的意义。例如，“Me”和“Et”分别指甲基、乙基，和“t-Bu”指叔-丁基。缩略语“RT”指室温或室温条件，除非另有说明。术语“配体”指与5-HT2B受体结合的化合物。用作5-HT2B选择性配体的化合物可用来选择性占据5-HT2B受体位点或可作为5-HT2B受体位点的选择性激动剂。术语“基本纯”意指与其它可能的构型比较，大约存在至少90％(摩尔)，更优选约至少95％(摩尔)，最优选约至少98％(摩尔)的所需对映体或立体异构体。本文所用术语“功能性肠道紊乱”指功能性的胃肠道紊乱，临床表现为(1)腹部疼痛和/或(2)障碍性排便症状(便急、肌牵张过度(straining)、排便不出感、改变的粪便形状(大便硬结)、改变的肠频率本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其药学上可接收的盐或溶剂化物：＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］为氢或Ｃ↓［１－３］烷基；Ｒ↑［３］为氢或Ｃ↓［１－３］烷基；Ｒ↑［６］选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、卤代、卤代（Ｃ↓［１－６］）烷基 、卤代（Ｃ↓［２－６］）链烯基、ＣＯＲ↓［５］、Ｃ↓［１－１０］链烷酰基、ＣＯ↓［２］Ｒ↓［５’］、（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［ｍ］氨基、ＮＯ↓［２］、－ＳＲ↓［５］和ＯＲ↓［５］；Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ ↓［２－６］链烯基、ＮＯ↓［２］、卤代、卤代（Ｃ↓［１－６］）烷基、卤代（Ｃ↓［２－６］）链烯基、ＣＯＲ↓［５］、Ｃ↓［１－１０］链烷酰基、Ｃ↓［７－１６］芳基烷基、ＣＯ↓［２］Ｒ↓［５’］、（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［ｍ］氨基、－ＳＲ↓［５］和ＯＲ↓［５］；ｎ是１、２或３；ｎ’是１、２或３；ｍ是１或２；Ｒ↓［５］独立为氢或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↓［５’］为Ｃ↓［１－４］烷基；－－－任选为键。
【技术特征摘要】
US 1996-3-25 60/014,1191．式Ⅰ化合物及其药学上可接收的盐或溶剂化物其中R1为氢或C1-3烷基；R3为氢或C1-3烷基；R6选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、卤代、卤代(C1-6)烷基、卤代(C2-6)链烯基、COR5、C1-10链烷酰基、CO2R5’、(C1-6烷基)m氨基、NO2、-SR5和OR5；R7和R8独立选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、NO2、卤代、卤代(C1-6)烷基、卤代(C2-6)链烯基、COR5、C1-10链烷酰基、C7-16芳基烷基、CO2R5’、(C1-6烷基)m氨基、-SR5和OR5；n是1、2或3；n’是1、2或3；m是1或2；R5独立为氢或C1-4烷基；R5’为C1-4烷基；---任选为键。2．权利要求1的化合物，其中R1为氢。3．权利要求2的化合物，其中R3为氢。4．权利要求3的化合物，其中所述螺取代基为萘基类似物。5．权利要求3的化合物，其中所述螺取代基具有下式6．权利要求4的化合物，其中所述螺取代基具有下式7．权利要求3的化合物，其中所述螺取代基具有下式8．权利要求1的化合物，其中---为提供芳环的双键。9．权利要求3的化合物，其中n是1和n’是1。10．权利要求3的化合物，其中n是2和n’是1...
【专利技术属性】
技术研发人员：JE奥迪尔，DLG纳尔逊，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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