碳酸酐酶抑制剂在治疗黄斑水肿中的应用制造技术

公开了一种治疗和／或预防黄斑水肿和与年龄相关的黄斑变性的方法，它包括对眼局部施用碳酸酐酶抑制剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
碳酸酐酶抑制剂在治疗黄斑水肿中的应用的制作方法
技术介绍
黄斑水肿(macular edema)是在眼后极的极端重要的中枢视觉区中视网膜内的肿胀。流体在视网膜内的积聚易使神经元彼此岔开并从它们的局部血液供应中岔开，造成区域视觉功能休眠。通常，该过程是自限性的，但有时也会出现永久性视觉残疾。上述肿胀的消退往往需要多月。引发肿胀的准确机理尚不清楚，但某些天然代谢毒素可能在疾病过程中起重要作用。肿胀也可随着白内障手术后的塑料晶状体的植入而发生，尤其是若晶状体囊中有将玻璃质凝胶与充满前室的流体隔离的臀部(breech)时。白内障手术后的长时间黄斑水肿是所有眼科学中最使人泄气的情形之一，且十分常见。Cox等在Arch.Ophthalmol.,1988年9月，106:1190-95中最先报道说，口服用的乙酰唑胺(DIAMOX_)可使各种病因的慢性黄斑水肿消退。在该研究中，41名患者中16名患者对该药物显示具有再现性的反应，水肿部分或完全消退并有视力改善。另一些研究已确证了Cox对乙酰唑胺的发现(Fishman等，Arch.Ophthalmol.1989；107:1445-1452和Chen等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.1991；31:1914-1918)，其他的研究已利用了碳酸酐酶抑制剂醋甲唑胺(Fishman等，Arch.Ophthalmol.1993；111:1640-1646)。对已证明对乙酰唑胺治疗有反应的患者的研究通常显示色素上皮细胞机能障碍。这些构成脉络膜的最里层的细胞具有绒毛样的突出，它与视网膜的光受体交错在一起。该色素上皮细胞与光受体之间的弹性但紧密的缔合对视网膜的健康是极为重要的。光受体的代谢活性很高，以很大的速率产生废物。色素上皮细胞绒毛通常吸收分解代谢产物再生光色素并通过其紧密缔合的脉络膜血管层血管网而提供营养物。已显示对乙酰唑胺有反应的黄斑水肿患者的色素上皮细胞的荧光素脉搏描记图证明了染料渗漏进了光受体区域。该渗漏被使用乙酰唑胺的治疗所抑制。关于碳酸酐酶抑制剂(CAI)可能会如何作用于黄斑水肿的理论有许多，然而，无人能作最后的结论。黄斑水肿至少有14种不同的病源亚型，有些可能将证明其比其他类型对局部CAI治疗更具反应性。上述研究中的一些构成了本专利技术的基础。通常已被假定为不可逆的另一甚至更常见的慢性症状是黄斑变性。黄斑变性是后天性法定盲的最常见的病因。不是流体在外层视网膜的积聚，而是脂褐质(一种代谢废物)的严重积聚易在光受体与视网膜上皮细胞的绒毛之间进行积聚。这些积聚逐渐地增大并在其早期病理期产生称为脉络膜小疣的不连续的积聚。据信，脂褐质作为称为脱噬作用(光受体成分脱落)的过程的结果而积聚。光受体细胞成分的脱落在健康的视网膜中经常地发生。良好的视网膜色素上皮代谢一般能确保视网膜中这些分解代谢副产物的迅速清除。令人感兴趣而加以考虑的是，改进的局部循环或膜pH梯度的稳定化可能会减缓或预防脂褐质的积聚。当脉络膜小疣在数目上累积并开始接合时，大面积的视网膜光受体从它们相邻的视网膜色素上皮细胞绒毛上永久地脱离出来。受到上述影响的视网膜部分变盲。在老化的群体中，最大的倾向是脉络膜小疣在视觉的非常中心的区域(即黄斑)积聚。目前作为一种尝试治疗的方法用锌片剂进行的治疗缺乏任何实质性的临床科学依据。因此，一种治疗和/或预防与年龄相关的黄斑变性的方法将会受到医学界的欢迎。专利技术的概述目前业已发现，当局部施用时，碳酸酐酶抑制剂(CAI)类的药物可用于治疗和/或预防黄斑水肿和与年龄相关的黄斑变性(ARMD)。CAI包括多尔唑胺(dorzolamide)、乙酰唑胺、醋甲唑胺等药物以及美国专利No.5,153,192、5,300,499、4,797,413、4,386,098、4,416,890和4,426,388及审理中的美国专利申请93/16701中描述的其他化合物。上述美国专利和专利申请中公开的内容在此处引作参考。在这些申请中公开的化合物(若能配制成局部用制剂的话)将被认为对此处讨论的治疗有效。多尔唑胺(其化学结构为7,7-二氧化S,S-5,6-二氢-4-乙氨基-6-甲基-4H-噻吩并〔2,3-b〕噻喃-2-磺酰胺盐酸盐)及其反式对映体可用于治疗与青光眼相关的眼内高压。CAI显示其活性的方法是抑制酶(即碳酸酐酶)，阻止其对通过碳酸酐酶途径的眼房水的形成的作用。CAI通过抑制碳酸酐酶来阻止该流入途径。多尔唑胺(也以其商标TRUSOPT_而为人们所熟知)是第一种用于临床的局部有效的CAI。本专利技术的详细描述本专利技术涉及一种对眼局部施用CAI来治疗和/或预防黄斑水肿的方法。本专利技术还涉及一种对眼局部施用CAI来治疗和/或预防黄斑变性的方法。具体地说，业已发现多尔唑胺可有效地改善黄斑水肿患者的视觉。具体地说，治疗和/或预防黄斑水肿和黄斑变性的方法包括将局部施用具有下式的化合物 式中，A与标为α和β的二个碳原子一起为基团 或 式中，X是-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-；Y是-S-、-O-或NR3-，其中R3是氢、C1-3烷基或苄基；n是1或2；R1、R2、R3和R4独立地选自1)氢，2)OR5，其中R5是a)氢，b)C1-5烷基，该烷基是未取代的或被-OH或-NR6R7取代的其中，R6和R7独立地为氢或C1-5烷基，或结合在一起与它们所连接的氮形成杂环，如哌啶子基、吗啉代或哌嗪子基，c)C1-5链烷酰基，该链烷酰基是未取代的或被-OH、-NR6R7、-NH-COR8或-COR8取代的，其中，R8是-OH、-NR6R7或C1-5烷氧基，d)-CO-R9，其中，R9是-NR6R7或5或6元的芳香族杂环，如吡啶基、咪唑基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基或噁唑基，3)-NR6R7，4)-NHR10，其中R10是a)-SO2NR6R7，b)-SO2R11，其中R11是C1-5烷基，或c)-CONR6R7，5)C1-5烷基，该烷基是未取代的或被以下基团取代的a)-OR5，b)-CN，c)-NR6R7或d)-COR8，6)-SO2R11，7)-SO2NR6R7或8)卤素，如氯、溴或氟；R1和R3、或R2和R4一起表示双键；R1和R2、或R3和R4一起表示1)=O或2)=NOR12，其中，R12是氢或C1-3烷基；-(CH2)n-中的一个-CH2-基团可被-COR8、-CH2R8或-CH2COR8取代。式Ⅰ化合物在美国专利No.4,797,413中有描述并可按其中所述的方法进行制备，据此，将该专利所公开的内容引作参考。另外，本专利技术的方法包括局部施用将具有下式的噻吩磺酰胺化合物或其药学上可接受的盐 式中，R1是H；C1-4烷基；被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2 -4烷基；R2是H；C1-8烷基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7取代的C2-8烷基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3-7链烯基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3 -7炔基；被苯基或杂芳基取代的C1-3烷基，所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被OH、(CH2)nNR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8或SO2N本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗黄斑水肿的方法，它包括对眼施用有效量的局部用碳酸酐酶抑制剂。

【技术特征摘要】
GB 1996-3-18 9605642.9;US 1996-2-26 60/012,2501．治疗黄斑水肿的方法，它包括对眼施用有效量的局部用碳酸酐酶抑制剂。2．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐式中，A与标为α和β的二个碳原子一起为基团或式中，X是-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-；Y是-S-、-O-或NR3-，其中R3是氢、C1-3烷基或苄基；n是1或2；R1、R2、R3和R4独立地选自1)氢，2)OR5，其中R5是a)氢，b)C1-5烷基，该烷基是未取代的或被-OH或-NR6R7取代的其中，R6和R7独立地为氢或C1-5烷基，或结合在一起与它们所连接的氮形成杂环，如哌啶子基、吗啉代或哌嗪子基，c)C1-5链烷酰基，该链烷酰基是未取代的或被-OH、-NR6R7、-NH-COR8或-COR8取代的，其中，R8是-OH、-NR6R7或C1-5烷氧基，d)-CO-R9，其中，R9是-NR6R7或5或6元的芳香族杂环，如吡啶基、咪唑基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基或噁唑基，3)-NR6R7，4)-NHR10，其中R10是a)-SO2NR6R7，b)-SO2R11，其中R11是C1-5烷基，或c)-CONR6R7，5)C1-5烷基，该烷基是未取代的或被以下基团取代的a)-OR5，b)-CN，c)-NR6R7或d)-COR8，6)-SO2R11，7)-SO2NR6R7或8)卤素，如氯、溴或氟；R1和R3、或R2和R4一起表示双键；R1和R2、或R3和R4一起表示1)=O或2)=NOR12，其中，R12是氢或C1-3烷基；-(CH2)n-中的一个-CH2-基团可被-COR8、-CH2R8或-CH2COR8取代。3．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐式中，R1是H；C1-4烷基；被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2 -4烷基；R2是H；C1-8烷基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7取代的C2-8烷基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3-7链烯基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3 -7炔基；被苯基或杂芳基取代的C1-3烷基，所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被OH、(CH2)nNR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8或SO2NR5R6任意取代的，其中，m是0-2，n是0-2；被NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷氧基；苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被OH、(CH2)nNR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8或SO2NR5R6任意取代的，其中，m是0-2,n是0-2；其条件是，R1和R2不能同时为H；或R1和R2可结合在一起形成5或6个原子的饱和环，所述原子选自O、S、C或N，该环可以是未取代的或在碳上被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7、C1-6烷基、被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7任意取代的C1-6烷基所任意取代，或在氮上被NR5R6、C1-4烷氧基、C(=O)R7、C1-6烷基或被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-6烷基所任意取代；R3是H；卤素；C1-4烷基；C1-8烷氧基；C1-8烷硫基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-8烷氧基；被R4任意取代的C1-4烷基；或R1和R3可与碳原子结合在一起，形成5-7元环，其中所述碳原子可以是未取代的或被R4任意取代的；R4是OH；未取代的或被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷氧基；苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被OH、(CH2)nNR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8或SO2NR5R6任意取代的，其中，m是0-2,n是0-2；其条件是，当R3在4位且为H或卤素时，则R1和R2不是H、被OH、C1- 6烷氧基、C2-6烷氧基羰基任意取代的C1-6烷基，它们也不结合在一起形成5-7元环，所述环是饱和的或不饱和的，由任意地选自C、O、S、N的原子组成，其中，当为饱和环时，其中的氮被H或C1-6烷基任意取代，或其中的碳被C1-6烷基、C1-6烷氧基或OH任意取代，当R3在5位且为H、Cl、Br或C1-3烷基时，则R1和R2均不是H或C1 -4烷基；R5和R6相同或不同，为H；C1-4烷基；被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷基；C1-4烷氧基、被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷氧基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3-7链烯基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3-7炔基；C1-2烷基C1-3环烷基，或R5和R6可结合在一起形成5-6个原子的环，所述原子选自O、S、C或N，该环可以是未取代的或在碳上被OH、(=O)、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7、C1-6烷基、被OH、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7任意取代的C1-6烷基所任意取代，或在氮上被C1-4烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8、C1-6烷基或被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-6烷基所任意取代，或在硫上被(=O)m所任意取代，其中，m是0-2；R7是C1-8烷基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R9任意取代的C1-8烷基；C1-4烷氧基；被OH、NR5R6、卤素或C1-4烷氧基任意取代的C2-4烷氧基；或NR5R6；R8是C1-4烷基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷基；R9是C1-4烷基；C1-4烷氧基氨基、C1-3烷基氨基或二C1-3烷基氨基；G是C(=O)或SO2。4．如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂选自具有下式的化合物或其药学上可接受的盐和式中，R选自-CH2CH3或-CH2CH2CH3,R1选自CH3O(CH2)2-4。5．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂包括多尔唑胺、乙酰唑胺和醋甲唑胺。6．如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂是多尔唑胺。7．预防黄斑水肿的方法，它包括对眼施用有效量的局部用碳酸酐酶抑制剂。8．如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐式中，A与标为α和β的二个碳原子一起为基团或式中，X是-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-；Y是-S-、-O-或NR3，其中R3是氢、C1-3烷基或苄基；n是1或2；R1、R2、R3和R4独立地选自1)氢，2)OR5，其中R5是a)氢，b)C1-5烷基，该烷基是未取代的或被-OH或-NR6R7取代的其中，R6和R7独立地为氢或C1-5烷基，或结合在一起与它们所连接的氮形成杂环，如哌啶子基、吗啉代或哌嗪子基，c)C1-5链烷酰基，该链烷酰基是未取代的或被-OH、-NR6R7、-NH-COR8或-COR8取代的，其中，R8是-OH、-NR6R7或C1-5烷氧基，d)-CO-R9，其中，R9是-NR6R7或5或6元的芳香族杂环，如吡啶基、咪唑基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基或噁唑基，3)-NR6R7，4)-NHR10，其中R10是a)-SO2NR6R7，b)-SO2R11，其中R11是C1-5烷基，或c)-CONR6R7，5)C1-5烷基，该烷基是未取代的或被以下基团取代的a)-OR5，b)-CN，c)-NR6R7或d)-COR8，6)-SO2R11，7)-SO2NR6R7或8)卤素，如氯、溴或氟；R1和R3、或R2和R4一起表示双键；R1和R2、或R3和R4一起表示1)=O或2)=NOR12，其中，R12是氢或C1-3烷基；-(CH2)n-中的一个-CH2-基团可被-COR8、-CH2R8或-CH2COR8取代。9．如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐式中，R1是H；C1-4烷基；被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2 -4烷基；R2是H；C1-8烷基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7取代的C2-8烷基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3-7链烯基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3 -7炔基；被苯基或杂芳基取代的C1-3烷基，所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被OH、(CH2)nNR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8或SO2NR5R6任意取代的，其中，m是0-2,n是0-2；被NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷氧基；苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被OH、(CH2)nNR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8或SO2NR5R6任意取代的，其中，m是0-2,n是0-2；其条件是，R1和R2不能同时为H；或R1和R2可结合在一起形成5或6个原子的饱和环，所述原子选自O、S、C或N，该环可以是未取代的或在碳上被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7、C1-6烷基、被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7任意取代的C1-6烷基所任意取代，或在氮上被NR5R6、C1-4烷氧基、C(=O)R7、C1-6烷基或被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-6烷基所任意取代；R3是H；卤素；C1-4烷基；C1-8烷氧基；C1-8烷硫基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-8烷氧基；被R4任意取代的C1-4烷基；或R1和R3可与碳原子结合在一起，形成5-7元环，其中所述碳原子可以是未取代的或被R4任意取代的；R4是OH；未取代的或被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷氧基；苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基可以是未取代的或被OH、(CH2)nNR5R6、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8或SO2NR5R6任意取代的，其中，m是0-2,n是0-2；其条件是，当R3在4位且为H或卤素时，则R1和R2不是H、被OH、C1- 6烷氧基、C2-6烷氧基羰基任意取代的C1-6烷基，它们也不结合在一起形成5-7元环，所述环是饱和的或不饱和的，由任意地选自C、O、S、N的原子组成，其中，当为饱和环时，其中的氮被H或C1-6烷基任意取代，或其中的碳被C1-6烷基、C1-6烷氧基或OH任意取代，当R3在5位且为H、Cl、Br或C1-3烷基时，则R1和R2均不是H或C1 -4烷基；R5和R6相同或不同，为H；C1-4烷基；被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷基；C1-4烷氧基、被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-4烷氧基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3-7链烯基；未取代的或被OH、NR5R6或C1-4烷氧基任意取代的C3-7炔基；C1-2烷基C1-3环烷基，或R5和R6可结合在一起形成5-6个原子的环，所述原子选自O、S、C或N，该环可以是未取代的或在碳上被OH、(=O)、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7、C1-6烷基、被OH、卤素、C1-4烷氧基、C(=O)R7任意取代的C1-6烷基所任意取代，或在氮上被C1-4烷氧基、C(=O)R7、S(=O)mR8、C1-6烷基或被OH、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代的C2-6烷基所任意取代，或在硫上被(=O)m所任意取代，其中，m是0-2；R7是C1-8烷基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R9任意取代的C1-8烷基；C1-4烷氧基；被OH、NR5R6、卤素或C1-4烷氧基任意取代的C2-4烷氧基；或NR5R6；R8是C1-4烷基；被OH、NR5R6、卤素、C1-4烷氧基或C(=O)R7任意取代C2-4烷基；R9是C1-4烷基；C1-4烷氧基氨基、C1-3烷基氨基或二C1-3烷基氨基；G是C(=O)或SO2。10．如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂选自具有下式的化合物或其药学上可接受的盐和式中，R选自-CH2CH3或-CH2CH2CH3,R1选自CH3O(CH2)2-4。11．如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂包括多尔唑胺、乙酰唑胺和醋甲唑胺。12．如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂是多尔唑胺。13．治疗与年龄相关的黄斑变性的方法，它包括对眼施用有效量的局部用碳酸酐酶抑制剂。14．如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述碳...

【专利技术属性】
技术研发人员：WE施蓬泽尔，A哈里斯，
申请(专利权)人：高级研究及技术研究所，
类型：发明
国别省市：US[美国]