提供了制备结构（Ⅰ）的手性二醇砜的方法，其中Ｒ↓［３］优选是（Ⅱ）或（Ⅲ），Ｒ↓［４ａ］优选是芳基，例如苯基，Ｒ↓［１ａ］优选是烷基，例如叔丁基，这些手性二醇砜是用于制备ＨＭＧ ＣｏＡ还原酶抑制剂的中间体。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制备在合成二羟基酸HMG CoA还原酶抑制剂及其内酯中作为关键中间体的手性二醇砜的新方法，以及用这类中间体制备HMG CoA还原酶的方法。专利技术概要本专利技术涉及用于制备二羟基酸HMG CoA还原酶抑制剂或其内酯的手性砜中间体的合成(由Kaneka醇出发，优选通过三氟甲磺酸酯和硫醚中间体制备)。在本专利技术方法的一个方面，利用了Julia-Kocienski烯化反应，在该反应中手性砜中间体与一种甲醛反应，形成所要的反式中间体，它可以以高产率和高旋光纯度分离出来，并可转化成最终的HMGCoA还原酶抑制剂。专利技术描述根据本专利技术，提供了一种用于制备手性砜的方法，该手性砜是用于制备二羟基酸(或其内酯)HMG CoA还原酶抑制剂的中间体，而这种抑制剂如后文所述可作为抗胆固醇药物使用。本专利技术的方法包括形成具有结构1的新的手性砜1的步骤 其中R1a是烷基、环烷基、芳烷基、芳基或羰基苄氧基(cbz)； R3是 或cF3；其中R4a是烷基、芳基、芳烷基或环烷基，R5是H、烷基、芳基、芳烷基、CF3、卤素或NO2，Xa是O或S；其中包括将结构2的磺酸酯溶液 其中R2a是SO2CF3、SO2CH3或SO2(C6H5)-p-CH3，用结构3的硫醇处理3R3SH得到新颖的手性硫醚4 用过氧化氢或其它氧化剂在合适的催化剂(例如七钼酸铵)存在下将该手性硫醚4氧化，得到新颖的手性砜1。一种优选的手性砜中间体1a是 其中 X11a是 或 其中的R4a是芳基、烷基、芳烷基或环烷基(R4a优选是苯基)，Y是烷基、芳基、芳烷基或cbz，制备这种手性砜中间体1a的本专利技术方法的一个优选实施方案包括以下步骤将三氟甲磺酸酯2a的溶液 用结构3a或3b的四唑硫醇或苯并噻唑硫醇(例如1-苯基-1H-四唑-5-硫醇)处理 得到新颖的手性硫醚4a 将手性硫醚4a在合适催化剂(例如七钼酸铵)存在下用过氧化氢或其它氧化剂氧化，得到新颖的手性砜1a。三氟甲磺酸酯2a可以制备如下在有机溶剂(例如二氯甲烷)中于低温(例如约-45℃至约0℃)下用三氯甲磺酸酐和有机碱(优选三乙胺或二异丙基乙胺)处理手性醇2b 其中Y优选是烷基，最好是叔丁基。其它的磺酸酯起始物2可以由Keneka醇2b出发，通过它与合适的酸酐2c反应来制备。2cR2a-O-R2a. 此外，根据本专利技术，提供了一种制备反式烯烃6的方法 其中R10是一种HMG CoA还原酶抑制剂的疏水性结合团或残基，例如可以是 其中X是CH2、O、S或NR7，优选CH2；R1和R2相同或不同，独立地选自烷基、芳烷基、环烷基、链烯基、环烯基、芳基、杂芳基或环杂烷基(R1优选是P-F-苯基，R2优选是烷基，最优选是异丙基)；R4是H、卤素、CF3、羟基、烷基、烷氧基、烷酰氨基、芳酰氨基或氰基(R4优选是H)；R7是H、烷基、芳基、烷酰基、芳酰基或烷氧羰基。反式烯烃6是通过Julia-Kocienski烯化反应制备的，其步骤包括使醛7 与手性砜1在LiHMDS或NaHMDS或其它碱存在下于低温(例如约-78℃至约-30℃)下反应，得到反式烯烃6。该反式烯烃6可以用来通过以下反应形成二羟基酸(或其内酰胺)HMG CoA还原酶抑制剂将反式烯烃6在酸性条件下除去丙酮化物，形成二醇8 该二醇8可以用碱(例如碱金属氢氧化物，如NaOH)处理，形成相应的碱金属盐9 盐9可以通过用酸(例如三氟乙酸、盐酸)处理，转化成游离酸10 酸10中的链烯基双键可以被氢化(H2/Pd/C)，得到饱和的烷基酸11 内酯13可以通过在酸性条件(例如TFA，HCl)下处理反式烯烃6，使其转化成内酯13来制备 内酯13的饱和衍生物可以通过将13进行催化(Pd/C，Pt/C，Pd(OH)2)氢化形成14来得到 内酯13和14可以通过用碱水溶液将13或14皂化，形成盐9或12，转化成相应的二醇。 应该理解，本专利技术的方法可以用来制备普伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、nisvastatin(匹伐他汀)、辛伐他汀、洛伐他汀和其它二羟基酸或内酯型HMG CoA还原酶抑制剂。醛7起始物的制备方法是，将相应的酯7a 用Red-Al或其它还原剂(例如氢化锂铝或Dibal)还原，随后用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基(TEMPO)及次氯酸钠氧化，得到醛7。此外，根据本专利技术，提供了通过Julia-Kocienski烯化反应制备优选的反式烯烃6a的一种优选方法 其中包括使吡啶甲醛7b 与手性砜1a在LiHMDS或NaHMDS或其它碱存在下于低温(例如约-78至约-30℃)下反应，得到反式烯烃6a将反式烯烃6a可以用来形成二羟基酸(或其内酯)HMG CoA还原酶抑制剂8a，其作法是在酸性条件下除去反式烯烃6a的丙酮化物并形成二醇8a 二醇8a用碱，例如用碱金属氢氧化物(如NaOH)处理，形成碱金属盐9a 用酸(例如盐酸)处理碱金属盐9a，得到游离酸10a 游离酸10a可以用精氨酸处理，形成精氨酸盐9b 反式烯烃6a可以用酸例如TFA或HCl处理，转化成其相应的内酯。吡啶甲醛7b的制备方法是将相应的酯12a 用Red-Al或其它还原剂(如氢化锂铝或Dibal)还原，随后用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基(TEMPO)与NaOCl氧化，得到吡啶甲醛7b。另外，根据本专利技术，用本专利技术方法制备的以下中间体是新化合物 其中X1是CF3SO2O-，CH3SO2O-或P-CH3-(C6H5)SO2O-；或R3S或R3SO2-其中R3是 (R4a＝烷基，芳烷基，芳基或环烷基)， (R5＝烷基，芳烷基，芳基，卤素或NO2)， (Xa＝O或S)，或CF3R1a是烷基、环烷基、芳烷基、芳基或cbz。 其中 代表一个单键或双键，Y是烷基、芳基、芳烷基或cbz，R10a是 其中X1a是 或其中R4a是芳基、烷基、芳烷基或环烷基；Y是烷基、芳基、芳烷基或cbz。 专利技术详述可药用的“盐”和“盐类”一词是指与无机和有机碱形成的碱式盐。这些盐包括铵盐；碱金属盐，例如锂、钠和钾盐(优选的盐)；碱土金属盐，例如钙和镁盐；与有机碱形成的盐，例如胺盐(如，二环己胺盐、N，N′-二(苯甲基)-1，2-乙二胺盐)、N-甲基-D-葡糖胺和海巴明盐)；以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐；和两性离子化合物，所谓的“内盐”。优选无毒的可药用盐，但其它盐也是有用的，例如用于分离和纯化产物。术语可药用“盐”和“盐类”也包括酸加成盐。它们是与例如无机强酸，如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸(如HCl或HBr)，与强的有机羧酸，例如1-4个碳原子的未被取代或被取代(例如被卤素取代)的链烷羧酸(如乙酸)，饱和或不饱和的二元羧酸(例如草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸)，羟基羧酸(例如抗坏血酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸)，氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸或精氨酸)，或苯甲酸，或者与有机磺酸，例如未被取代或被取代(如被卤素取代)的(C1-C4)烷基或芳基磺酸，如甲磺酸或对甲苯磺酸形成的盐。除非另外说明，本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“低级烷基”、“烷基”或“烷”，包括在主本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有以下结构的一种化合物（Ａ）＊＊＊其中Ｘ↓［１］是ＣＦ↓［３］ＳＯ↓［２］Ｏ－，ＣＨ↓［３］ＳＯ↓［２］Ｏ－或ｐ－ＣＨ↓［３］－（Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］）ＳＯ↓［２］Ｏ－；或Ｒ↓［３］－Ｓ－，或Ｒ↓［３］ＳＯ↓［２］－， 其中Ｒ↓［３］是＊＊＊，（Ｒ↓［４ａ］是烷基，芳烷基，芳基或环烷基），＊＊＊（Ｒ↓［５］是Ｈ，烷基，芳烷基，芳基，ＣＦ↓［３］，卤素或ＮＯ↓［２］），＊＊＊（Ｘ↓［ａ］是Ｏ或Ｓ），或ＣＦ↓［３ ］；Ｒ↓［１ａ］是烷基、环烷基、芳烷基、芳基或ｃｂｚ。（Ｂ）具有以下结构的化合物＊＊＊其中＊代表一个单键或双键，Ｙ是烷基、芳基、芳烷基或ｃｂｚ，并且Ｒ↓［１０ａ］是＊＊＊其中Ｘ↓［１ａ］是 ＊＊＊其中Ｒ↓［４ａ］是芳基、烷基、芳烷基或环烷基；Ｙ是烷基、芳基、芳烷基或ｃｂｚ，Ｔ↓［ｆ］是三氟甲磺酰基；（Ｄ）Ｒ↓［１０］－＊其中Ｒ↓［１０］是ＨＭＧＣｏＡ还原酶抑制剂的残基或疏水结合团。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：PR布罗德费雷尔，TR老萨特尔伯格，J坎特，X钱，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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