用作钾通道调节剂的二苯基杂环化合物制造技术

式（１）化合物或其无毒可药用盐或溶剂化物： ＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｈｅｔ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－＊ （１） 其中“Ｈｅｔ”选自基团（Ａ）－（Ｈ）： ＊＊＊ 其中 每一处存在的Ｚ独立地选自Ｏ或Ｓ； Ｒ↑［ａ］，Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］各自独立地选自氢，卤素，ＯＨ，ＣＦ↓［３］，ＮＯ↓［２］，或 （－ＮＨ－＊－ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－＊； 其条件是Ｒ↑［ｃ］不为氢；并且当Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］为氢时，Ｒ↑［ｃ］可以是选自咪唑－１－基、吗啉代甲基、Ｎ－甲基咪唑－２－基、和吡啶－２－基的杂环基团； Ｒ↑［ｄ］和Ｒ↑［ｅ］各自独立地选自氢，卤素，ＣＦ↓［３］，ＮＯ↓［２］或咪唑－１－基； ｍ，ｎ和ｐ各自独立地选自０或１；和 Ｒ↑［ｆ］和Ｒ↑［ｇ］各自独立地为氢；Ｃ↓［１－４］烷基；或者Ｒ↑［ｆ］和Ｒ↑［ｇ］与它们所连接的氮原子一起表示选自Ｎ－甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、Ｎ－苄基哌嗪和咪唑啉酮的杂环基团。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的二苯基杂环衍生物，它们是大电导性(large-conductance)钙活化钾(BK)通道的调节剂，因而可用于保护神经元细胞，尤其用于治疗或预防局部缺血性中风。本专利技术还涉及利用所述新化合物的治疗方法以及含有它们的药物组合物。
技术介绍
目前，在美国和欧洲，中风被认为是导致成人伤残和死亡的第三大原因。在过去的十年内，为使与中风有关的脑损伤降至最低程度，人们已采用了多种治疗方法，包括使用AMPA/红藻氨酸抑制剂，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和腺苷再摄取抑制剂。本专利技术的目的是提供一类能调节钾通道，特别是能调节大电导性钙活化钾(BK)通道的新化合物，它们可用于降低局部缺血中风过程中的神经元损伤。钾通道在细胞膜电位的调节和细胞兴奋性调节方面起着重要作用。钾通道本身受电压、细胞代谢、钙离子和受体介导过程调节[Cook,N.S.药理科学动向(Trends in Pharmacol.Sciences)(1988),9,p.21-28；和Qusat,U.和Cook.N.S.，药理科学动向(1989),10,p.431-435]。钙活化的钾(Kca)通道是一组多样离子通道，其活性依赖于胞内钙离子。KCa通道的活性受胞内[Ca2+]、膜电势和磷酸化作用调节。根据它们在对称K+溶液中的单通道电导性，KCa通道细分为三种亚型大电导性(BK)＞150pS；中电导性50-150pS；小电导性＜50pS.(“pS”表示皮西门子，一种电导单位)。大电导性钙活化钾(BK)通道存在于许多可兴奋细胞中，包括神经元，心脏细胞和各种平滑肌细胞[Singer,J.J.和Walsh,J.V.，药理学评论(PflugersArchiv).(1987)408,p.98-111；Baro和Escande,D.，药理学评论(1989)414(Suppl.1),p.S168-S170；和Ahmed,F.等，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)(1984)83,p.227-233]。钾离子在控制大多数可兴奋细胞中静息膜电位和保持跨膜电压接近约90mV的K+平衡电位(EK)方面起支配作用。业已表明，钾通道的开放使细胞膜电位朝着平衡钾膜电位(EK)方向移动，结果导致细胞超极化[Cook,N.S.，药理科学动向(1988),9,p.21-28]。超极化细胞对潜在的损伤性去极化刺激显示出低反应。由电压和胞内Ca2+调剂的BK通道起着限定去极化和钙进入的作用，并且可以特别有效地阻断损伤刺激。因此，通过开放BK通道的细胞超极化作用可以在局部缺血条件下保护神经元细胞。S.Trivedi等在生物化学与生物物理研究通讯(Biochemical andBiophysical Research Communications),(1995),213,No.2,p.404-409中讨论了钾通道在人膀胱平滑肌运行中的作用。已报道了一些具有BK开放活性的合成化合物和天然产物。自燕麦(avena sativa)中提取的燕麦吡喃酮通过脂质双层技术已被确定为BK通道开放剂[国际专利申请WO 93/088000，公开日1993年5月13日]。根据有限的电生理学实验，6-溴-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈(SCA-40)也已被认为是BK通道开放剂[Laurent,F.等，英国药理学杂志(1993)108,p.622-626]。采用外向外斑贴法(outside-out patches)，已发现黄酮类化合物根皮素能影响有爪蟾蜍有髓神经纤维中Ca2+-活化钾通道的开放[Koh,D-S等，神经科学通讯(Neuroscience Lett.)(1994)165,p.167-170]。EPO 0-4351772-A2(公开日1991年7月3日)中描述了式(ⅰ)所示的取代三唑酮类化合物 (ⅰ)其中R和R2为C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，或三氟甲基，(R2)m为亚甲二氧基；R1为氢或C1-4烷基；和m和n为0,1或2。这些化合物为抗惊厥药。需注意的是，在式(ⅰ)化合物中，R不能为羟基。1994年7月19日授予J.A.Miller的U.S.5,331,002中公开了式ⅱ化合物 (ⅱ)其中R为卤素，三氟甲基，C1-4烷基或C1-4烷氧基；n=0,1或2；R2为氢或C1-3烷基；和R4为C1-3烷基。这些式ⅱ化合物为记忆增强剂。但应注意，结构ⅱ中的杂环仅带有一个取代苯基基团。1976年7月27日授予S.Rosenberger和K.Schwarzenbach的U.S.3,971,803中提到了式ⅲ化合物 (ⅲ)其中R1为烷基，环烷基或芳烷基；R2为氢或R1；R3为氢或C1-4烷基；Y和Z独立地为O或S；R4为(1)(m=1时)C1-8亚烷基，-CxH2x-Q-CyH2y-(Q为O或S,x和y表示其和为2-4的整数)，亚苯基，二亚苯基或萘或基团 或者(2)(m=2时)亚烷基，亚烷基醚，亚烷基硫醚，二亚苯基，或萘。这些化合物为有机聚合物的抗氧化剂。EPO 0-533276-A1(公开日1993年3月24日)记载了式ⅳ化合物 (ⅳ)其中R或Q之一为邻位取代苯基，而另一个则为取代苄基。这些式ⅳ化合物为杀螨剂和杀虫剂。1992年5月26日授予Y.Hayashi等人的U.S.5,116,858中描述了可用作脂质过氧化物酶抑制剂的4-咪唑酮化合物。它们具有式ⅴ结构 (ⅴ)其中X4为H，卤素，烷基或烷氧基，p为1-3,Y为 或=C(OH)-,R1为(环)烷基，链烯基，或芳烷基，且R2和R3为H或各种烃基或烃氧基。A.E.Wilder Smith在Arzneim.Forsch.(1967)67,No.17,p.768-772中公开了式ⅵ化合物的制备，并对它们进行了研究 (ⅵ)其中X为H或Cl，且n为1或2。这些化合物具有结核菌抑制特性。式ⅵ化合物不包括羟基对位有取代基的化合物。1995年7月25日授予S.M.Sorensen等人的U.S.5,436,252中记载了使用式ⅶ 5-芳基-3H-1,2,4-三唑-3-酮化合物治疗神经变性疾病的用途 (ⅶ)其中Ar代表苯基，萘基或芳族杂环基，R1代表氢或低级烷基，R2代表低级烷基，R各自代表烷基，烷氧基，羟基，卤素或三氟甲基，n为0-2或(R)n-Ar一起代表亚甲二氧基苯基。式ⅶ不包括二苯基化合物。这些文献中，没有一篇公开了所有本专利技术化合物或它们作为钾通道调节剂的应用。专利技术概述本专利技术提供了新的通式(1)二苯基杂环衍生物 (1)其中“Het”选自基团(A)-(H)(A) (B) (C) (D) (E) (F) (G) (H) 其中每一处存在的Z独立地选自O或S；Ra,Rb和Rc各自独立地选自氢，卤素，OH,CF3,NO2，或 其条件是Rc不为氢；并且当Ra和Rb为氢时，Rc可以是选自咪唑-1-基、吗啉代甲基、N-甲基咪唑-2-基、和吡啶-2-基的杂环基团；Rd和Re各自独立地选自氢，卤素，CF3,NO2或咪唑-1-基；m,n和p各自独立地选自0或1；以及Rf和Rg各自独立地为氢、C1-4烷基；或者Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起表示选自N-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、N-苄基哌嗪和咪唑啉酮的杂环基团。本专利技术还涉及式1化合物的无毒可药用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1．式(1)化合物或其无毒可药用盐或溶剂化物(1)其中“Het”选自基团(A)-(H)(A)(B)(C)(D)(E)(F)(G)(H)其中每一处存在的Z独立地选自O或S；Ra,Rb和Rc各自独立地选自氢，卤素，OH,CF3,NO2，或其条件是Rc不为氢；并且当Ra和Rb为氢时，Rc可以是选自咪唑-1-基、吗啉代甲基、N-甲基咪唑-2-基、和吡啶-2-基的杂环基团；Rd和Re各自独立地选自氢，卤素，CF3,NO2或咪唑-1-基；m,n和p各自独立地选自0或1；和Rf和Rg各自独立地为氢；C1-4烷基；或者Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起表示选自N-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、N-苄基哌嗪和咪唑啉酮的杂环基团。2．权利要求1的化合物，其中“Het”代表式(C)或(F)的三唑酮残基，且m=n=0。3．权利要求2的化合物，所述化合物选自1-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；5-[5-氯-2-羟基苯基]-2,4-二氢-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(3H)-三唑-5-酮。4-(5-氯-2-羟基苯基)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羟基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羟基苯基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羟基苯基)-5-(4-氟苯基)-2,4-二氢-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；和[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-4(3H)-1,2,4-三唑-3-酮。4．权利要求1的化合物，其中“Het”代表(C)或(F)的三唑酮残基，且m=1和n=0，或m=0和n=1。5．权利要求4的化合物，所述化合物选自5-(5-氯-2-羟基苯基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,4-二氢-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；2-[(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)甲基]-2,4-二氢-5-[4-(三氟甲基)苯基]-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；2-[(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)甲基]-2,4-二氢-5-[3,4-二氯苯基]-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；2-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-2,4-二氢-5-[4-(三氟甲基)苯基]-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；和4-(5-氯-2-羟基苯基)-5-[[(三氟甲基)苯基]甲基]-2,4-二氢-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮。6．权利要求1的化合物，其中“Het”代表式(A)的噁二唑酮残基；且m=n=0。7．权利要求6的化合物，所述化合物选自5-(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；5-(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)-3-苯基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；5-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；5-(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)-3-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。8．权利要求1的化合物，其中“Het”代表式(A)的噁二唑酮残基；以及m=1和n=0。9．权利要求8的化合物，所述化合物选自3-[(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-[[4-(氨基)-5-氯-2-羟基苯基]甲基]-5-[3,5-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-[(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[5-氯-2-羟基苯基]甲基]-5-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[5-氯-2-羟基苯基]甲基]-5-[3,5-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(4-氨基-3,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·L·罗密尼，S·W·马丁，P·赫瓦瓦萨姆，N·A·密威尔，V·K·格里布科夫，J·E·小斯塔雷特，
申请(专利权)人：布里斯托尔米尔斯·斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：