具有抗微生物活性的药物组合物制造技术

具有抗微生物活性的药物组合物，其含有透明质酸锌或透明质酸钴缔合物（配合物）作为活性成分，并混合有制药工业中常用的载体和／或其它添加剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含有透明质酸缔合物(配合物)的抗微生物药物组合物及其制备方法。本专利技术还涉及这些透明质酸缔合物(配合物)用于制备具有抗微生物活性的药物组合物的用途和用于治疗微生物诱发的临床适应症的方法。现已发现透明质酸缔合物(配合物)，即透明质酸锌和透明质酸钴显示了抗微生物活性，它们尤其对需氧微生物和厌氧微生物具有有益的抗细菌和杀真菌活性。在匈牙利的第203372号专利说明书中讨论了脱质子的透明质酸与元素周期表的第4周期的3d金属离子的缔合物，如透明质酸锌和透明质酸钴尤其对脚溃疡或褥疮等具有治疗作用。通常以其钠盐形式出现的大分子透明质酸已有近50年的历史。它首次由Meyer等记述[生物化学杂志(J.Biol.Chem.),107,629(1934)；生物化学杂志(J.Biol.Chem.),114,689(1939)]。Meyer在酸性条件下分离了透明质酸。然而，其羧基在生理pH值下是解离的；如果环境阳离子是钠，则该多糖的名称为透明质酸钠。Weissman等进行了结构确定[美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.),76,1753(1954)]。环境阳离子的确定不总是那么容易，因此，按照Balazs的建议(The Biology of Hyaluronan 1989,JohnWiley and Sons,Ciba Foundation Symposium,p.1 43)，该多糖(透明质酸和透明质酸钠)的通用名称为hyaluronan。透明质酸是一种包含交替β1-4葡糖胺结构的高粘度天然葡糖胺聚糖(glucosaminoglycan)；其分子量介于50000-数百万之间。透明质酸发现于所有哺乳动物的结缔组织中；它在皮肤、眼玻璃体、滑液、脐带以及软骨组织中具有较高浓度。透明质酸的回收是一项古老的工作，超纯透明质酸的分离和使用记载于例如美国专利说明书4141973、4303676和欧洲专利说明书0144019中。在文献中发现有许多涉及透明质酸与伤口愈合关系的参考文献。按照Toole和Gross的记载[B.P.Toole es Gross:“再生新肢的胞外基质分化前透明质酸的合成和去除”，生物学进展(Dev.Biol.),25,55-57(1971)],作为胞外基质主要成分的透明质酸影响到各种类型细胞的移动。上面的作者通过实验观察描述到在伤口愈合期间，透明质酸局部浓度增加，从而组织再生所需的细胞反应受到激发。此外，其他试验结果还证实了透明质酸通过对所有负责组织再生的细胞提供最佳移动和增殖条件调节伤口愈合生理细胞的事实。直到近年来，透明质酸才以钠盐的形式用于治疗-主要用于眼科、皮肤科、外科、关节治疗，以及化妆品学。透明质酸与碱金属、碱土金属形成的盐、其镁盐、铝盐、铵盐和取代的铵盐可用作促进药物吸收的载体(参见比利时专利说明书904547)。透明质酸的重金属盐，其中有银盐被用作杀真菌剂，而金盐被用于治疗关节炎(参见专利说明书WO 87/05517)。但是，据知其银和金化合物具有数种负作用，即它们对免疫系统、造血器官和神经系统的副作用[M.Shinogi,S,Maeizumi:“金属硫蛋白的前诱导对银的组织分布及肝脏脂质过氧化的作用”，生物药学通报(Biol.PharmBull.)(日本),16,372-374(1993)；C,Masson等Rev.Med.Interne(法国),13,225-232(1992)]。我们意外地发现透明质酸缔合物，即透明质酸锌和透明质酸钴可用于加速上皮缺乏的体表的上皮形成，用于脚溃疡的愈合以及褥疮溃疡的愈合，具有明显的抗微生物作用，更具体地说是抗细菌和杀真菌作用；此外，在抗细菌活性中，它们还具有抗幽门螺杆菌的活性，该菌近年来被认为与胃和十二指肠溃疡的发展有主要关系。透明质酸缔合物的抗细菌作用被认为是出人意料的，因为直至现在认为已知的透明质酸的伤口愈合性上皮形成的促进作用是基于上述讨论的透明质酸在伤口愈合期间的机体友好行为，但由此并不能得出透明质酸缔合物的抗微生物作用。根据我们的研究证明透明质酸锌和透明质酸钴缔合物对需氧和厌氧菌如金黄色葡萄球菌、链球菌sp.、绿脓杆菌、沙门氏菌sp.、大肠杆菌和幽门螺杆菌十分有效。由于金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌是两类与眼感染有关的细菌，透明质酸配合物可有效地对抗这两种微生物是十分重要的，看来将透明质酸缔合物运用于眼科是十分有前景的。在眼科中眼内使用透明质酸钠是公知的。从1980年开始，它就被广泛地运用于白内障手术、人工晶状体移植、角膜移植术中。当施用于前室(anterior chamber)时，它抑制在手术期间前室的塌陷并保护敏感组织和细胞。术后，将透明质酸钠从眼内洗掉以避免在有些时候出现的眼压的增加。透明质酸钠还用于治疗“干眼”症[F.M.Polack等“使用透明质酸钠治疗干眼症”，角膜(Corea),133-136(1982)]。眼感染的局部抗菌治疗是利用本专利技术的缔合物的另一个重要领域。由于它们的抗菌作用，透明质酸锌和透明质酸钴缔合物似乎在眼科治疗中尤其有用；主要是透明质酸锌在该领域中特别有前景。除了其润滑作用外，透明质酸锌可有益地用作眼科局部抗菌剂；但它也可作为自1980年来广泛用于眼内的透明质酸钠的竞争物质用于眼手术，这是由于它的抗菌作用可克服所发生的轻微炎症反应[K.L.Goa等“透明质酸，药理学和应用综述”，药物(Drugs),47,536-566(1994)]和降低了手术期间的感染危险性。锌作为眼中必需的微量元素的作用很早就为人们认识到了[D.A.Newsome,R.J.Rothman“体外人视网膜色素上皮对锌的摄取”，眼科学研究(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.),28,795-799(1987)]。使用透明质酸锌特别有益，它可避免在眼科手术中可能发生的锌的减少。即作为聚阴离子的透明质酸可通过术后洗涤带走阳离子。不能排除通过配位键与透明质酸结合的锌，在眼中的量可能减少。使用透明质酸锌就可消除该现象。大家都知道，眼的细菌污染是一个严重健康问题。最常见的是葡萄球菌污染。对眼十分有害的绿脓杆菌污染不太常见。眼部这些细菌的感染可在24-48小时导致完全失明。眼部感染常由于污染的眼科溶液(滴眼液或隐性眼镜储存液等)而产生。这类污染的眼科溶液常见于诊察室、临床并十分普遍地被患者或顾客自用。污染的微生物最常见的是葡萄球菌类；绿脓杆菌虽不太常见，但十分危险，它能在眼科溶液中快速生长(雷明顿眼用防腐剂(Remington’s Ophthalmic Preservatives),86章，1588)。因此，由于它们具有十分强的对抗这两种微生物的活性，透明质酸锌和透明质酸钴缔合物在眼科的使用显得十分重要。微生物学研究证实了所述化合物的抗微生物作用。对根据匈牙利专利说明书203372的透明质酸锌和透明质酸钴溶液进行这些测试，使用透明质酸钠溶液作为对照溶液。下面实施例1显示了0.5％透明质酸锌溶液的制备。除非另有说明，下文的百分数均是指重量/体积值，hr表示小时。通过用实施例中所述质量的蒸馏水稀释0.5％透明质酸锌分别获得0.1和0.2％浓度的溶液。实施例1100ml 0.5％透明质酸锌溶液的制备用于制备该溶液的透明质酸钠的特性如下分子本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1．具有抗微生物活性的药物组合物，其含有透明质酸锌或透明质酸钴缔合物(配合物)作为活性成分，并混合有制药工业中常用的载体和/或其它添加剂。2．权利要求1的药物组合物，其含有透明质酸锌缔合物(配合物)作为活性成分。3．具有抗微生物活性的药物组合物的制备方法，包括将活性成分透明质酸锌或透明质酸钴缔合物(配合物)与制药工业中常用的载体和/或其它添加剂混合，并将该混合物转化为药物组合物。4．权利要求3的方法，包括使用透明质酸锌缔合物(配合物)作为活性成分。5．透明质酸锌或透明质酸钴缔合物(配合物)用于制备具有抗微生物活性的药物组合物的用途。6．透明质酸锌缔合物(配合物)用于制备具有抗微生物活性的药物组合物的用途。7．透明质酸锌或透明质酸钴缔合物(配合物)用于治疗细菌和真菌感染以及幽门螺杆菌诱发的胃和十二指肠溃疡的用途。8．透明质酸锌缔合物(配合物)用于治...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·伊雷斯，E·尼斯枚尔伊，B·斯特夫科，K·布尔格，
申请(专利权)人：格德昂·理查德化学工厂股份公司，
类型：发明
国别省市：