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得自氨基醛的氨基环氧化物及现场形成的卤代甲基有机金属试剂制造技术

技术编号:4826344 阅读:268 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
制备氨基环氧化物的方法,其中使保护的氨基醛于-80℃以上的温度,在适当的溶剂中与卤代甲基有机金属试剂反应,其中所述有机金属试剂可通过有机金属试剂和二卤代甲烷之间的反应形成,改进方法包括使所述保护的氨基醛于维持0℃以下温度流进混合区,也包括使在所述的混合区流动的所述卤代甲基有机金属试剂与在所述的混合区的所述保护的氨基醛接触,并且还包括从所述保护的氨基醛和所述的卤代甲基有机金属试剂的所述混合区反应产物撤出。通过胺打开环氧化物环获得的氨基环氧化物可用作制备药物如HIV蛋白酶抑制剂的中间体。(*该技术在2017年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】

本专利技术背景含有羟基乙胺电子等排体如天冬氨酰基蛋白酶HIV蛋白酶抑制剂的许多药物的合成涉及胺打开的环氧化物中间体。这些药物含有手性中心,它们可以在药物合成中通过使用手性环氧化物中间体而被引入、此类环氧化物(包括手性环氧化物)的制备可能需要从L-氨基酸如L-苯并氨酸或氨基酸衍生物如醇像苯并氨醇(phenylalaninol)开始的多-步骤合成。历史上,此类环氧化物是通过涉及氯代甲基酮中间体的还原方法制备的。该方法导致较低的总收率。所述氯代甲基酮常常通过需要使用高毒性和高爆炸性的重氮甲烷。由于重氮甲烷的性质,它通常不能运用于中间体或终产物的大规模(多公斤级)生产。而且,氯代酮(特别是用于制备HIV-蛋白酶抑制剂的那些)的非对映选择性还原的总收率是很低的。WO 93/23388和WO 95/14653公开了制备这样的环氧化物中间体的改进方法。该方法涉及氯代甲基锂试剂与醛中间体的低温反应。该方法特别适于制备手性环氧化物中间体,但它需要盛有大量溶剂和试剂的大型反应器的冷却。WO 9617821公开了一种较不方便且效率较差的方法,即从锂金属生成氯代甲基锂试剂,以用于与α-氨基醛化合物反应。本专利技术涉及该氯代甲基有机金属试剂对醛羰基的加成制备环氧化物的方法中的一种改进。特别是,本专利技术涉及使用连续流动过程的非对映选择性生产手性环氧化物,其中试剂可以在不引发或适当引发下以连续的方式同时(几乎同时)加入。Roberts等(Scierce,248,358(1990))、Krohn等(J.Med.Chem.344,3340(1991))和Getman等(J.Med.Chem.346,288(1993))曾经报道过含有羟基乙胺、羟基乙脲或羟基乙基磺酰胺等排物的HIV-蛋白酶抑制剂的合成,该合成包括由原料氨基酸开始的多-步骤合成所产生的环氧化物的开环。这些方法也含有包括在氯代甲基酮的合成中作为试剂的重氮甲烷及在形成环氧化物之前使氨基氯代甲基酮还原为氨基氯代-醇的步骤。这些合成的总收率很低。此外,如上所述,使用毒性的和易爆炸性的重氮甲烷阻止了这些方法用于药物的商业的或实验性的生产。因此,不管先有技术合成HIV-蛋白酶抑制剂的能力如何,仍需要更有效的,环境上可接受的和商业所需的方法。Tinker等(美国专利4268688号)公开了由未饱和的烯烃制备旋光活性的醛的催化不对称加氢甲酰化方法。类似地,Reetz等(美国专利4990669号)公开了通过用氢化铝锂还原α-氨基羧酸或其酯,接着经二甲亚砜/草酰氯或三氧化铬/吡啶氧化生成的保护β-氨基醇来形成旋光活性的α-氨基醛。另外,保护的α-氨基羧酸或其酯也可用二异丁基氢化铝还原形成保护的氨基醛。Beetz等(Tet.,Lett.,30,5425(1989))公开了锍和砷内鎓盐及它们与保护的α-氨基醛反应形成氨基烷基环氧化物的应用。该方法因使用高毒性的砷化合物或联合使用氰化钠和二甲亚砜(大规模使用时是极其有害的)而受到限制。Matteson等(Syn.Lett.,1991,631)报道了将氯代甲基锂或溴代甲基锂加对非手性或外消旋醛加成的方法。本专利技术概述本专利技术涉及使用卤代甲基锂试剂从醛制备环氧化物,特别是手性环氧化物的方法,该方法是在低温下现场连续合成的。这种连续的现场合成方法比现有技术采用的相应的一次法(batch)合成或分步合成方法更通用,更易控制,效率更高及成本更低。特别是,根据本专利技术的优选实施方案,使本专利技术的醛(以下将要详细叙述)流入并通过一混合区,在该混合区内,使所述醛维持在-80℃-0℃温度之间,优选在-60℃--10℃之间,更优选在-40℃--15℃之间;在所述醛流过混合区的同时,以能连续现场产生卤代甲基锂试剂的方式加入二卤代甲烷试剂和有机金属(锂)试剂,随后从混合区的输出物中回收手性环氧化物。本专利技术详述本专利技术涉及制备HIV-蛋白酶抑制剂的方法,该方法可以制备商业量的下式中间体 其中R1选自烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基和芳基硫代烷基,其任选由选自烷基、卤素、硝基、OR9或SR9的基团取代,其中R9表示氢或烷基;及R3表示氢、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、杂芳基、杂环基烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、氨基烷基及一-和二取代的氨基烷基,其中所述取代基选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基烷基和杂环基烷基烷基,或在二取代的氨基烷基的情况下,所述取代基与它们所连接的氮原子一起形成杂环基烷基或杂芳基。优选R3表示不含α-分支(如异丙基或叔-丁基)的如上定义的基团。优选的基团为在氮和所述基团的其余部分之间含有-CH2-部分的基团。这样的优选基团包括(但不限于)苄基、异丁基、正丁基、异戊基、环己基甲基等。P1和P2独立选自胺保护基团,包括(但不限于)芳烷基、取代的芳烷基、环烯基烷基和取代的环烯基烷基、烯丙基、取代的烯丙基、酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基和甲硅烷基。芳烷基的实例包括(但不限于)苄基、邻-甲基苄基、2,6-二氯代苄基、三苯甲基和二苯甲基,其可任选由卤素、C1-C8烷基、烷氧基、羟基、硝基、亚烷基、氨基、烷基氨基、酰基氨基和酰基,或其盐,如鏻盐和铵盐。芳基的实例包括苯基、萘基、2,3-二氢化茚基、蒽基、1,2,4,5-四甲基苯基、9-(9-苯基芴基)和菲基、环烯基烷基或含有C6-C10环烷基的取代的环亚烷基烷基、适合的酰基包括苄酯基、叔-丁氧基羰基、异丁氧基羰基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基如2-甲基苯甲酰基、2,6-二甲基苯甲酰基、2,4,6-三甲基苯甲酰基和2,4,6-三异丙基苯甲酰基、1-萘酰基、2-萘酰基丁炔基、乙酰基、三-氟代乙酰基、三-氯代乙酰基、邻苯二甲酰基等。另外,P1和/或P2保护基团可以与它们连接的氮原子形成杂环,例如1,2-双(亚甲基)苯、邻苯二甲酰亚氨基、琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基等,这些杂环基可以进一步包括邻接的芳基和环烷基环。此外,杂环基可以例如为一-、二-或三-取代的硝基邻苯二甲酰亚氨基。术语甲硅烷基指任选由一个或多个烷基、芳基和芳烷基取代的硅原子。适当的氨基甲酸酯保护基团包括(但不限于)氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯;氨基甲酸9-芴基甲酯;氨基甲酸9-(2-硫代)芴基甲酯;氨基甲酸9-(2,7-二溴代)芴基甲酯;2,7-二-叔-丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10-四氢硫代呫顿基)甲基氨基甲酸酯;4-甲氧基苯甲酰甲基氨基甲酸酯;2,2,2-三氯代乙基氨基甲酸酯;2-三甲基硅烷基乙基氨基甲酸酯;2-苯基乙基氨基甲酸酯;1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯;1,f-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯;1,1-二甲基-2,2-二溴代乙基氨基甲酸酯;1,1-二甲基-2,2,2-三氯代乙基氨基甲酸酯;1-甲基-1-(4-联苯基)-乙基氨基甲酸酯;1-(3,5-二-叔-丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯;2-(2’-和4’-吡啶基)乙基氨基甲酸酯;2-(N,N-二环己基甲酰氨基)乙基氨基甲酸酯;氨基甲酸叔丁酯;1-金刚烷基氨基甲酸酯;氨基甲酸乙烯酯;氨基甲酸烯丙酯;1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯;氨基甲酸肉桂酯;氨基甲酸4-硝基肉桂酯;8-喹啉基氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备氨基环氧化物的方法,其中所述的保护的氨基醛于-80℃以上的温度,在合适的溶剂中与卤代甲基有机金属试剂反应,其中所述的卤代甲基有机金属试剂是通过有机金属试剂和二卤代甲烷之间的反应形成的,该改进包括使所述保护的氨基醛流入温度维持在0℃以下的混合区,同时也使所述的氯代甲基有机金属试剂流入该混合区,以便在所述的混合区与所述的保护的氨基醛接触,且还使所述的保护的氨基醛和所述的卤代甲基有机金属试剂的反应产物从所述的混合区撤出。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员:刘靖JS吴JR贝林AL坎贝尔
申请(专利权)人:GD瑟尔公司
类型:发明
国别省市:US[美国]

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