在7位上用氟取代的2,3-二脱氢唾液酸及其合成中间体制造技术

２，７－二脱氧－７－氟－２，３－二脱氢唾液酸及其中间体，对于抗病毒药和病毒性疾病的预防药等实用药品的研制、开发及在临床的应用是十分有用的，另外还可以用来作为抗癌药和免疫调节剂。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于2，7-二脱氧-7-氟-2，3-二脱氢唾液酸及其合成中间体。先有技术唾液酸(a1)存在于生物体内、特别是动物体内的糖蛋白和糖脂的末端，负责细胞间的粘结和信息的传递、激素的发送等，对于生命的维持起到重要的作用。为了在分子水平上弄清楚唾液酸的作用，人们通过化学修饰合成了各种唾液酸的衍生物。2，3-二脱氢唾液酸的衍生物，已经合成的有天然型(a2)(小仓治夫、Chem·Pharm·Bull·，36，1872-1876(1988))、4-氨基体(a3)和4-胍基体(a4)(M·yon Itzstein等、Carbohydr·Res·，259，301-305(1994))，现已知道，它们对于流感病毒具有抗病毒性。另外，在唾液酸的含氟衍生物中，已经合成的有2-F体(a5)(M·N·Sharma等、Carbohydr·Res·，127，201-210(1984))、3-F体(a6)(井户达雄等、Agric·Biol·Chem·，52，1209-1215(1988))和9-F体(a7)(W·Korytnyk等、J·Carbohyd r·Chem·，1，311-315(1982-1983))，其中，已发现3-F体具有唾液酸酶抑制作用，9-F体具有抗癌作用。 如上所述，唾液酸的二脱氢衍生物及含氟衍生物具有各种生理活性。因此，人们期望将二脱氢衍生物的性质和含氟的唾液酸的性质组合起来，以达到增强生理活性或赋予选择性的目的。在唾液酸的合成方法中，为了能大量制造，往往采用由N-乙酰基-D-甘露糖胺和丙酮酸起始的酶法，因此，唾液酸的7位就相当于N-乙酰基-D-甘露糖胺的4位。为了在N-乙酰基-D-甘露糖胺的4位上保持立体构型的情况下导入氟原子，需要N-乙酰基-D-塔罗糖胺，但天然的N-乙酰基塔罗糖胺仅存在于羊的气管的软骨中，数量非常少。人工合成N-乙酰基塔罗糖胺的方法有，由来苏糖合成的方法(R·Kuhn等、Ann，1958，612，65)和将D-艾杜糖胺的衍生物的3位表异构化的方法(R·W·Jeanloz等、J·Org·Chem·，1961，26，532)，但这些方法的合成工艺较长，因而是不适宜的。专利技术目的本专利技术的目的是，提供预计可以作为抗病毒药、抗癌药、免疫调节剂等药剂的2，7-二脱氧-7-氟-2，3-二脱氢唾液酸及其合成中间体。为了合成用氟化学修饰唾液酸的侧链部分的类似物，本专利技术人进行了大量研究，结果成功地合成了这种类似物，从而完成了本专利技术。在本专利技术中，由于N-乙酰基-D-半乳糖胺与N-乙酰基-D-甘露糖胺同样容易获得，因此用它作为起始原料，可以容易地合成2，7-二脱氧-7-氟-2，3-二脱氢唾液酸。即，将N-乙酰基-D-半乳糖胺的4位以外的羟基保护住，使4位的羟基进行瓦尔登转化，与此同时导入氟原子，形成N-乙酰基-4-脱氧-4-氟-D-葡糖胺，然后，在异构化的同时用酶(N-乙酰基神经氨酸醛缩酶)使丙酮酸与醛醇进行反应，合成目的物7-脱氧-7-氟-唾液酸，形成新的合成路线，从而可以由7-氟唾液酸、经过中间体合成2，7-二脱氧-7-氟-2，3-二脱氢唾液酸。本专利技术提供了由(I)式表示的化合物 式中，R表示脂肪族的酰基，R1表示氢原子或低级烷基，R2表示氢原子、或者脂肪族或芳香族的酰基。其中，R1为氢原子时，R2也是氢原子，R1为低级烷基时，R2表示脂肪族或芳香族的酰基(各R2可以是相同的，也可以彼此不同)。本专利技术还提供了由(II)式表示的化合物 式中，R表示脂肪族的酰基，R1表示低级烷基，R2表示脂肪族或芳香族的酰基(各R2可以是相同的，也可以彼此不同)，R3表示囟原子。本专利技术还提供了由(III)式表示的化合物 式中，R表示脂肪族的酰基，R1表示低级烷基，R2表示氢原子、或者脂肪族或芳香族的酰基(各R2可以是相同的，也可以彼此不同)，R4表示硫代酰基、硫代烷基或硫代芳基。其中，R4为硫代酰基、硫代烷基或硫代芳基时，R2都表示脂肪族或芳香族的酰基(各R2可以是相同的，也可以彼此不同)。本专利技术还提供了由(IV)式表示的2，3-二脱氢唾液酸衍生物 式中，Ac表示乙酰基。本专利技术还提供了由(X)式表示的N-乙酰基-7-脱氧-7-氟-神经氨酸衍生物 式中R表示氢或1-4个碳原子的烷基，Ac表示乙酰基。本专利技术还提供了由下式表示的1，3-二-O-乙酰基-2-乙酰胺基-2，4-二脱氧-4-氟-6-O-三苯甲基-α-D-吡喃葡糖 式中，Tr是(C6H5)3C-。本专利技术还提供了由下式表示的4-脱氧-4-氟-D-葡糖胺盐酸盐 另外，本专利技术提供了N-乙酰基-7-脱氧-7-氟-神经氨酸的制造方法，其特征是，使用N-乙酰基-神经氨酸醛缩酶进行N-乙酰基-4-脱氧-4-氟-D-葡糖胺和丙酮酸钠的缩合反应。此外，本专利技术还提供了N-乙酰基-7-脱氧-7-氟-神经氨酸烷基酯的制造方法，其特征是，使N-乙酰基-7-脱氧-7-氟-神经氨酸与具有1-20个碳原子的烷基的醇进行反应而酯化。最后，本专利技术还提供了N-乙酰基-4-脱氧-4-氟-D-葡糖胺的制造方法，其特征是，使1，3-二-O-乙酰基-N-乙酰基-D-半乳糖胺三苯甲基化、氟化、脱三苯甲基化、盐酸水解，然后将所得到的4-脱氧-4-氟-D-葡糖胺盐酸盐N-乙酰基化。专利技术详细说明在化合物(I)、(II)、(III)和(IV)中，R、R1、R2、R3、R4的含义如下。R是2-9个碳原子、优选的是2-4个碳原子的脂肪族酰基。R1为低级烷基时，低级烷基的碳原子数是1-5，优选的是1-2。R2为脂肪族酰基时，脂肪族酰基的碳原子数是2-9，优选的是2-4，R2为芳香族酰基时，芳香族酰基中的芳基是被烷基等取代或末取代的苯基、萘基，芳香族酰基的碳原子数是7-12(苯基的场合)、11-19(萘基的场合)。R3是氯原子、溴原子、氟原子、碘原子。R4为硫代酰基时，酰基可以是脂肪族或芳香族的酰基，当它是脂肪族酰基时，脂肪族酰基的碳原子数是2-9，优选的是2-4，R2为芳香族酰基时，芳香族酰基中的芳基是被烷基等取代或末取代的苯基、萘基，芳香族酰基的碳原子数是7-12(苯基的场合)、11-19(萘基的场合)。R4为硫代烷基时，烷基的碳原子数是1-8，优选的是1-4。R4为硫代芳基时，芳基是被烷基等取代或末取代的苯基、萘基，硫代芳基的碳原子数是6-11(苯基的场合)、10-18(萘基的场合)。化合(I)-(IV)相当于将2，3-2脱氢唾液酸的7位上的羟基氟化而形成的化合物。这些化合物是文献中没有记载过的化合物。2，3-二脱氢唾液酸衍生物是显示出唾液酸酶抑制性的重要化合物，为了弄清楚化学结构对于其活性的影响，合成用氟进行有机化学修饰的衍生物是十分有益的。另外，这种用氟取代的2，3-二脱氢唾液酸目前正在被用于开发、研制实用的药品和在临床上应用。因此，上述本专利技术的2，3-二脱氢唾液酸的合成路线的开发以及以实用的量提供，是一件非常有意义的事情。本专利技术人，对于这种氟取代的2，3-二脱氢唾液酸，首先合成含氟唾液酸的酰氯，用有机碱对其进行处理形成2，3-二脱氢衍生物，然后采用水解反应工艺制成目的化合物。另外，也可以用SMe取代酰氯中的氯，转变成2，3-二脱氢衍生物，然后采用水解反应工艺制成目的化合物。首先，由通式(II)本文档来自技高网...

【技术保护点】
由（Ⅰ）式表示的化合物：＊＊＊ （Ⅰ）式中，Ｒ表示脂肪族的酰基，Ｒ↑［１］表示氢原子或低级烷基，Ｒ↑［２］表示氢原子、或者脂肪族或芳香族的酰基，其中，Ｒ↑［１］为氢原子时，Ｒ↑［２］也表示氢原子，Ｒ↑［１］为低级烷基时，Ｒ↑［２］表 示脂肪族或芳香族的酰基（各Ｒ↑［２］可以是相同的，也可以彼此不同）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：饭田隆夫，大平丰，
申请(专利权)人：大金工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]