口服延迟的立即释放制剂及其制备方法技术

一种口服延迟的立即释放制剂，该制剂含有一个压制的核心，该核心含有被包衣包围的一种或多种活性物质，其中在一定的滞后时间后，包衣破裂，引起活性物质从核心中释放，所述核心含有一种或多种立即释放载体，并且暴露于胃肠分泌液中的核心没有实质上的膨胀性质。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种口服延迟的立即释放制剂、该制剂的制备方法、和一种延迟的立即释放制剂与一种立即释放制剂的组合。一般来说，药物疗法的目的是释放一定量的活性物质到体内的靶向部位，使活性物质在靶向部位的必要治疗浓度保持一段时间，和避免活性物质在非靶向部位的存在或蓄积。作为时间的一个函数，活性物质在靶向部位的浓度可能不太重要，只要达到了治疗浓度，并且不是中毒浓度就行。在这种情况下，简单的制剂就能够用于活性物质的给药。有时候可能需要相对恒定的活性物质浓度，在这种情况下，活性物质可以以适当的缓慢释放制剂的形式给药。不过据信在多数情况下，若活性物质的给药方式与一天24小时当中机体的差异相适应，则能够达到有益的治疗作用。该目标是能够简单地实现的，方法是就在需要高浓度活性物质的时间点之前将正常的立即释放制剂给药，导致活性物质的脉动释放。不过在某些情况下，例如，若所述时间点在夜里或清晨，给药会成为患者的沉重负担。在这种情况以及所有其他需要提高患者的配合性的情况下，活性物质可以经特定的预定滞后时间后释放活性物质的制剂给药，如果需要的话，与一种立即释放的制剂组合。已知有若干方法制备在一定的预定滞后时间后释放活性物质的制剂。EP0210540描述了所谓的定时爆发系统，该系统主要由可膨胀的核心和水不溶性材料的外膜组成。在该系统中，释放机理是以下列事实为基础的胃肠分泌液穿透包衣，引起膨胀剂膨胀。膨胀导致包衣“爆发”，随后是药物的释放。所要求保护的是系统的滞后时间能够通过包衣的厚度进行控制。该系统的主要缺点在于它不适合于获得与较长(6至14小时)滞后时间结合的脉动释放。滞后时间内的变动大，其原因是包衣的高弹性和所述膨胀剂的不可再现性膨胀。而且，还观察到释放不是脉动的，而是需要几个小时(1至3)。只有使用短的滞后时间，才出现真实的脉动释放。WO93/19741也描述了一种定时释放活性物质的药物制剂。在该制剂中，释放机理是以下列事实为基础的含有活性物质的核心用一层可侵蚀层或几层可侵蚀层覆盖，其中至少一层可侵蚀层含有水溶性纤维素衍生物或水溶性纤维素衍生物混合物作为主要成分。该制剂的缺点在于不容易防止滞后时间内的渗漏，尤其当需要较长的滞后时间时。而且，以可靠和可再现的方式获得预定滞后时间也是困难的，尤其在超过7小时时。本专利技术的目的是提供一种制剂，该制剂在一定的预定滞后时间后立即以脉动方式释放活性物质，并在滞后时间内没有实质上的渗漏发生。而且，应当以可靠和可再现的方式对滞后时间进行控制，通过相对简单和便宜的配制方法生产制剂也应当是可能的。通过口服延迟的立即释放制剂可以达到该目标，该制剂含有一个压制的核心，该核心含有被包衣包围的一种或多种活性物质，其中在一定的滞后时间后，包衣破裂，引起活性物质从核心中释放，所述核心含有一种或多种立即释放载体，并且当其暴露于胃肠分泌液中时没有实质上的膨胀性质。在所述口服延迟的立即释放制剂中，释放机理是以下列事实为基础的由于含水流体对包衣材料的影响，包衣的强度逐渐降低，最终由于片心中的残余应力，导致包衣破裂。残余的应力总是存在于压制的片心中，它是由在形成核心时所用的压制而产生的。与EP0210540的区别是本专利技术的核心不具有膨胀性质。本专利技术中活性物质释放前的滞后时间是由包衣材料的内在性质所产生的，而不是由如EP0210540核心的内在性质产生的。活性物质的进一步释放是由包衣的破裂所引起的，而不是由如WO93/19741包衣的主要成分之一的逐渐溶解或侵蚀引起的。包衣破裂后活性物质的释放时间取决于核心的组成。载体是由普通填充剂-黏合剂的组组成的，例如纤维素、乳糖、甘露糖醇、淀粉和磷酸二钙。为了提高包衣打开后核心的崩解，优选加入少量具有膨胀性质的化合物，例如交联羧甲基纤维素。总组成的选择要能得到不具有实质上的膨胀性质的立即释放载体，这意味着载体的组成对系统的滞后时间没有影响。立即释放载体是被定义为引起脉动释放的载体。本专利技术的口服延迟的立即释放制剂优选含有一个压制的核心，该核心含有被包衣包围的一种或多种活性物质，该包衣含有一种或多种聚合材料，其中在一定的滞后时间后，包衣破裂，引起活性物质从核心中释放，所述核心含有一种或多种立即释放载体，并且当其暴露于胃肠分泌液中时核心没有实质上的膨胀性质，所述聚合包衣材料在胃肠分泌液中基本上是不可溶的和/或不可侵蚀的。本专利技术的口服延迟的立即释放制剂更优选具有一个如上定义的包衣，该包衣还含有2-20％水溶性增塑剂和有效量的脆性诱导剂。在本专利技术的这种实施方式中，释放机理是以下列事实为基础的在片剂置于一种含水流体(如胃肠分泌液)中后，水溶性增塑剂从包衣中渗漏。该过程的结果是包衣层的脆性升高，并且在一定时间后，片剂核心中的残余应力使包衣裂开。几种方式能够影响该系统的滞后时间一若使用更厚的包衣，将增加溶解和漏出水溶性增塑剂的时间，包衣裂开的时间也将增加。若使用更多的脆性诱导物质，包衣将裂开得更早。若使用更大量的增塑剂，将增加滞后时间。若片剂上存在锋利的边缘，包衣将在该边缘处开始裂开，导致类似于打开盒子盖的情形(见附图说明图19)。当“盒子盖”被打开后，活性物质立即释放。为了获得具有可靠滞后时间和真实脉动释放的制剂，直径优选为大于2mm，最优选为大于5mm。包衣材料可以选自商业上可得到的水不溶性包衣材料，例如乙基纤维素，其他水不溶性纤维素衍生物和聚甲基丙烯酸酯。优选的水不溶性包衣材料是乙基纤维素(例如Aquacoat)。如上所述，包衣的弹性规定了活性物质释放前的滞后时间，作为时间的一个函数，对某种聚合物来说，它是由脆性诱导剂的类型及量与增塑剂的类型及量之间的平衡所决定的。水溶性增塑剂可以选自商业上可得到的增塑剂，例如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、丙二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯和月桂基硫酸钠。水溶性增塑剂的需要量取决于所用化合物的类型。对目前商业上可得到的增塑剂来说，有效量占包衣材料总干物质的2与20％之间不等。优选的水溶性增塑剂是柠檬酸三乙酯(例如Citroflex)，其浓度为包衣材料总干物质的10％与20％之间。脆性诱导剂被称为定型剂(dose agent)，它降低形成包衣的膜的弹性。脆性诱导剂的有效量取决于所用脆性诱导剂的类型。若使用滑石，则有效量为20-40％，在二氧化硅气凝胶的情况下为3-25％，在硬脂酸镁的情况下为5-60％，所有的量都是相对于包衣材料的总干物质而言。包衣是以这样一种方式制备的当制剂暴露于胃肠分泌液中时，包衣的厚度基本上保持恒定。只有增塑剂从包衣中漏出。若所用包衣含有少量脆性诱导剂，例如US 5158777所述的包衣，一有足够的水溶性增塑剂沥出，包衣的渗透性就使包衣不会裂开，并使活性物质缓慢释放。为了防止活性物质通过渗透扩散的方式从制剂中释放，包衣应当不含有大量的在胃肠分泌液中是可溶的和/或可侵蚀的聚合包衣材料。这些类型的制剂公开在US4798724中，其中描述了一种含有水溶性包衣材料Klucel的制剂，当制剂暴露在胃肠分泌液中，它引起包衣分解，EP0431877描述了一种可溶于pH5.5以上的肠液的包衣，它引起活性物质的pH依赖性释放，而不是时间依赖性释放，EP0655240描述了一种包衣被侵蚀的制剂，它导致渗透性增加，从而导致活性物质穿过包衣扩散。若具有特本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．一种口服延迟的立即释放制剂，该制剂含有一个压制的核心，该核心含有被包衣包围的一种或多种活性物质，其中在一定的滞后时间后，包衣破裂，引起活性物质从核心中释放，所述核心含有一种或多种立即释放载体，并且暴露于胃肠分泌液中的核心没有实质上的膨胀性质。2．一种口服延迟的立即释放制剂，该制剂含有一个压制的核心，该核心含有被包衣包围的一种或多种活性物质，该包衣含有一种或多种聚合包衣材料，其中在一定的滞后时间后，包衣破裂，引起活性物质从核心中释放，所述核心含有一种或多种立即释放载体，并且当其暴露于胃肠分泌液中时核心没有实质上的膨胀性质，所述聚合包衣材料在胃肠分泌液中基本上是不可溶的和/或不可侵蚀的。3．根据权利要求2的口服延迟的立即释放制剂，其特征在于所述包衣材料含有2-20％水溶性增塑剂和有效量的脆性诱导剂。4．根据权利要求3的口服延迟的立即释放制剂，其特征在于所述水溶性增塑剂选自由柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、丙二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯和月桂基硫酸钠组成的组。5．根据权利要求3和4的口服延迟的立即释放制剂，其特征在于所述水溶性增塑剂为柠檬酸三乙酯。6．根据权利要求3-5的口服延迟的立即释放制剂，其特征在于所述脆性诱导剂的加入量为3至60％之间。7．根据权利要求6的口服延迟的立即释放制剂，其特征在于所述脆性诱导剂选自由20-40％滑石、3-25％二氧化硅气凝胶和5-60％硬脂酸镁组成的组。8．根据权利要求7的口服延迟的立即释放制剂，其特征在于所述脆性诱导剂为20-40％滑石。9．根据权利要求2-8的口服延迟的立即释放制剂，其特征在于所述包衣材料基本上由乙基纤维素组成。10．根据权利要求1-9的口服延迟的立即释放制剂，其特征在于所述制剂的直径大于2mm，优选大于5mm。11．根据权利要求1-10的口服延迟的立即释放制剂，其特征在于所述活性物质是一种药物化合物，选自由下列药物组成的组抗哮喘剂、止吐剂、强...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·M·范鲍尔肯，J·A·C·艾尔勃斯，H·W·弗莱吉林克，W·E·菲力浦斯，
申请(专利权)人：杜菲尔国际开发有限公司，
类型：发明
国别省市：