治疗心力衰竭的方法技术

本发明专利技术涉及治疗患有心力衰竭的哺乳动物的方法，该方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的４－（１－乙基－丙氧基）－３，６－二甲基－２－（２，４，６－三甲基－苯氧基）－吡啶或（３，６－二甲基－２－（２，４，６－三甲基－苯氧基）－吡啶－４－基）－（１－乙基－丙基）－胺或其可药用盐。本发明专利技术还涉及将这两种治疗剂与其它充血性心力衰竭治疗化合物联合使用治疗充血性心力衰竭的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及促肾上腺皮质素释放激素(CRH)化合物4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)吡啶和(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺及其在治疗心力衰竭方面的应用。心力衰竭的影响在继续增加。在美国，大约有3％成年人(3-4百万人口)患有心力衰竭。随着人口的不断老龄化，每年有40万人首次遭受到心力衰竭的冲击，并且在随后的五年内死亡率接近50％。仅1991年一年，就有2,280,445个出院患者在美国非联邦医院被诊断患有心力衰竭。与其病因学无关，充血性心力衰竭的特征在于左心室和/或右心室的心肌组织输出和循环血液到体循环和/或肺循环中的能力弱。这种疾病伴随有循环和神经体液变化，进而导致不能向外周组织和重要器官输送足量血液和氧供给量。如果不予治疗，充血性心力衰竭患者的健康状况将可能会恶化到危及生命的地步。充血性心力衰竭无论是在劳累、休息状态还是在阵发性夜间呼吸困难的情况下都表现为呼吸浅短。虽然现已证明血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂能够显著降低充血性心力衰竭患者的住院期和死亡率，但利尿剂和地高辛仍然是最常用的处方药，这极有可能是由于它们具有有效缓解症状的能力。然而，由于地高辛的药效较缓，并且最大治疗剂量水平与最低毒性剂量水平之间差别较小，从而限制了它的使用。此外，接受ACE抑制剂治疗的患者的生存情况也基本上只是在最初的十二个月治疗期内会有改进。因此，到现在为止尚未获得对该疾病的发展有真正强大作用的药物。国际专利申请公开WO 95/33,750中公开了4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶和(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺化合物，并公开了这些化合物具有作为促肾上腺皮质素释放因子拮抗剂的活性，从而可用于治疗人和动物体的各种与应激反应有关的疾病，例如，抑郁症，焦虑，头痛，肠激惹综合症，炎症性疾病，免疫低下，Alzheimer病，胃肠病，神经性厌食症，出血性应激反应，药物和酒精戒除脱瘾综合症，药物成瘾，不育症，头外伤，中风，以及应激反应引起的感染。国际专利申请公开WO 95/33,750还公开了作为一类化合物中一部分的4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶和(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺还具有治疗与心血管或心脏有关的各种疾病的效用，所述疾病如高血压，心动过速，充血性心力衰竭，中风，骨质疏松症，早产，心理社会性侏儒症，应激反应引起的发热，溃疡，腹泻，手术后肠梗阻，以及与精神病理性障碍和应激反应有关的结肠过敏。因此，尽管存在多种充血性心力衰竭治疗药，但该领域中仍然不断需要并且也在不断寻求其它可能的治疗药。本专利技术涉及治疗动物(尤其是哺乳动物)心力衰竭的方法，该方法包括对所述动物施用治疗有效量4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶，(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺，这些化合物的前药，或这些化合物或所述前药的可药用盐。在本专利技术的优选实施方案(称作方法A)中，施用4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或其可药用盐。4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶具有如下式Ⅰ结构 在方法A的优选实施方案中，施用4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。在方法A的另一优选实施方案中，哺乳动物指人。在方法A的又一实施方案中，哺乳动物指伴动物。术语“伴动物”是指家庭宠物或其它家畜，例如但不限于牛，绵羊，雪貂，猪，马，家禽，鱼，兔子，山羊，狗，猫等。特别优选的伴动物为狗和猫。在方法A的再一优选实施方案(称为方法B)中，所述的心力衰竭指充血性心力衰竭。在方法B的优选实施方案中，施用4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。在方法B的另一优选实施方案(称为方法C)中，哺乳动物指人。在方法B的另一优选实施方案中，所述动物指伴动物。在方法C的优选实施方案中，充血性心力衰竭没有恶化。在本专利技术的另一优选实施方案(称为方法D)中，施用(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺或其可药用盐。(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺具有如下式Ⅱ结构 在方法D的优选实施方案中，施用(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。在方法D的另一优选实施方案中，哺乳动物指人。在方法D的又一优选实施方案中，哺乳动物是指伴动物。在方法D的再一优选实施方案(称为方法E)中，所述的心力衰竭为充血性心力衰竭。在方法E的优选实施方案(称为方法F)中，施用(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。在方法F的优选实施方案(称为方法G)中，哺乳动物指人。在方法F的另一优选实施方案中，哺乳动物指伴动物。在方法G的优选实施方案中，充血性心力衰竭没有恶化。包含(a)4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺，这些化合物的前药或所述化合物或所述前药的可药用盐，(b)充血性心力衰竭治疗剂和(c)可药用载体或稀释剂的药物组合物。本专利技术还涉及上一段中所述的药物组合物，其中所述的充血性心力衰竭治疗剂为强心甙，袢性利尿剂，噻嗪类利尿剂，保钾利尿药，血管紧张肽转化酶抑制剂，血管紧张肽受体拮抗剂，硝基血管舒张药，磷酸二酯酶抑制剂，直接血管舒张药，α1-肾上腺素能受体拮抗剂，钙通道阻断剂或拟交感神经药。本专利技术的优选药物组合物(称作组合物A)包含4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。组合物A的更优选实施方案(称作组合物B)中包含4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶的甲磺酸盐。在组合物B的优选实施方案中，所述钙通道阻断剂为氨氯地平。本专利技术的另一优选药物组合物(称作组合物C)包含(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺或其可药用盐。组合物C的优选实施方案(称作组合物D)包含(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。在组合物D的优选实施方案中，所述钙通道阻断剂为氨氯地平。本专利技术进一步涉及治疗哺乳动物心力衰竭的方法(称作方法H)，该方法包括对所述哺乳动物施用包括下列组分的药物组合物(a)4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡本文档来自技高网...

【技术保护点】
４－（１－乙基－丙氧基）－３，６－二甲基－２－（２，４，６－三甲基－苯氧基）－吡啶或（３，６－二甲基－２－（２，４，６－三甲基－苯氧基）－吡啶－４－基）－（１－乙基－丙基）－胺，或所述化合物的前药或所述化合物或所述前药的可药用盐在制备用于治疗哺乳动物心力衰竭的药物中的应用。

【技术特征摘要】
US 1998-2-17 0749341．4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺，或所述化合物的前药或所述化合物或所述前药的可药用盐在制备用于治疗哺乳动物心力衰竭的药物中的应用。2．权利要求1的用途，其中使用4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或其可药用盐。3．权利要求2的用途，其中使用4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。4．权利要求2的用途，其中的哺乳动物指人。5．权利要求2的用途，其中的哺乳动物是指伴动物。6．权利要求2的用途，其中的心力衰竭是指充血性心力衰竭。7．权利要求6的用途，其中使用4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。8．权利要求6的用途，其中的哺乳动物指人。9．权利要求8的用途，其中的充血性心力衰竭没有恶化。10．权利要求6的用途，其中的哺乳动物是指伴动物。11．权利要求1的用途，其中使用(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺或其可药用盐。12．权利要求11的用途，其中使用(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。13．权利要求11的用途，其中的哺乳动物指人。14．权利要求11的用途，其中的哺乳动物是指伴动物。15．权利要求11的用途，其中的心力衰竭是指充血性心力衰竭。16．权利要求15的用途，其中使用(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。17．权利要求15的用途，其中的哺乳动物指人。18．权利要求17的用途，其中的充血性心力衰竭没有恶化。19．权利要求15的用途，其中的哺乳动物是指伴动物。20．一种药物组合物，该组合物包含(a)4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺，这些化合物的前药或所述化合物或所述前药的可药用盐，(b)充血性心力衰竭治疗剂和(c)可药用载体或稀释剂。21．权利要求20的药物组合物，其中所述的充血性心力衰竭治疗剂为强心甙，袢性利尿药，噻嗪类利尿药，保钾利尿药，血管紧张肽转化酶抑制剂，血管紧张肽受体拮抗剂，硝基血管舒张药，磷酸二酯酶抑制剂，直接血管舒张药，α1-肾上腺素能受体拮抗剂，钙通道阻断剂或拟交感神经药。22．权利要求21的药物组合物，该组合物包含4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或其可药用盐。23．权利要求22的药物组合物，该组合物包含4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。24．权利要求23的药物组合物，其中所述的钙通道阻断剂为氨氯地平。25．权利要求21的药物组合物，该组合物包含(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁玉凭，AA弗萨，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]