用作钙蛋白酶抑制剂的酮苯甲酰胺制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术描述了下列通式的酮苯甲酰胺类及其制备方法，其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ和ｎ具有本说明书中给定的含义。该类新型化合物用于防治疾病。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型酮苯甲酰胺类、其制备方法及其在防治疾病方面的用途。钙蛋白酶是来自所谓半胱氨酸蛋白酶类的胞内蛋白水解酶并且在许多细胞中被发现。钙蛋白酶被升高的钙浓度所激活以便将由μ摩尔浓度的钙离子所激活的钙蛋白酶I或μ-钙蛋白酶与由m摩尔浓度的钙离子所激活的钙蛋白酶II或m-钙蛋白酶区别开来(P.Johnson，《国际生物化学杂志》(Int.J.Biochem.)1990，22(8)，811-22)。另外，通常需要钙蛋白酶同工酶(K.Suzuki等，《生物化学》(Biol.Chem.)Hoppe-Seyler，1995，376(9)，523-9)。人们猜想钙蛋白酶在各种生理过程中起重要作用。这些过程包括裂解下列蛋白质诸如蛋白激酶C这样的调节蛋白、诸如MAP 2和血影蛋白这样的细胞骨架蛋白和肌肉蛋白质(类风湿性关节炎中的蛋白质降解)；在血小板激活中的蛋白质(神经肽的代谢)；有丝分裂中的蛋白质；以及M.J.Barrett等在《生命科学》(Life Sci.)1991，48，1659-69和K.K.Wang等在《药物科学发展趋向》(Trends inPharmacol.Sci.)1994，15，412-9中所列举的其它实例。在各种病理生理过程中可以测定升高的钙蛋白酶水平，例如心脏局部缺血(例如心肌梗塞)、肾脏或中枢神经系统的局部缺血(例如中风)、炎症、肌肉营养不良、眼部白内障、中枢神经系统损伤(例如外伤)、阿尔茨海默病等(参见上述K.K.Wang所述)。人们猜想这些疾病与升高的和持续不断的细胞内钙水平之间存在一种关系。它导致出现超活化和不能再进行生理控制的钙依赖性过程。与此相应钙蛋白酶的超活化还可引发病理生理过程。由于这一原因，假定可以将钙蛋白酶抑制剂用于治疗这些疾病。这种假设通过各种研究而得到了证实。因此，Seung-Chyul Hong等在《中风》(Stroke)1994，25(3)，663-9和R.T.Bartus等在《神经学研究》(Neurological Res.)1995，17，249-58中已经证实钙蛋白酶抑制剂对急性神经变性疾病或诸如大脑中风后发生的局部缺血具有神经保护作用。在发生实验性脑外伤后，钙蛋白酶抑制剂可促进出现的记忆功能缺损和神经运动障碍的恢复(K.E.Saatman等《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)1996，93，3428-3433)。C.L.Edelstein等《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)1995，92，7662-6)发现钙蛋白酶抑制剂对缺氧损伤的肾脏具有保护作用。Yoshida，Ken Ischi等在《日本循环杂志》(Jap.Circ.J.)1995，59(1)，40-8中指出钙蛋白酶抑制剂对由局部缺血或再灌注产生的心脏损害具有良好的作用。由于钙蛋白酶抑制剂抑制了β-AP4蛋白质的释放，所以建议它们具有用作阿尔茨海默病的治疗剂的潜在用途(J.Higaki等《神经学》(Neuron)1995，14，651-59)。白细胞介素-1α的释放也受到钙蛋白酶抑制剂的抑制(N.Watanabe等《细胞因子》(Cytokine)1994，6(6)，597-601)。此外，已经进一步发现钙蛋白酶抑制剂对肿瘤细胞具有细胞毒性作用(E.Shiba等“国际乳腺癌研究协会第20届会议”(20th Meeting Int.Ass.Breast Cancer Res.)，Sendai Jp，1994，25-28，9月，《国际肿瘤学杂志》(Int.J.Oncol.)5(增刊)，1994，381)。K.K.Wang等在《药物科学发展趋向》(Trends in Pharmacol.Sci.)1994，15，412-8中所列举了钙蛋白酶抑制剂另外可能的用途。文献中已经记载了钙蛋白酶抑制剂。然而，它们主要是不可逆抑制剂或肽抑制剂。一般来说，不可逆抑制剂是烷基化的物质并且具有缺陷，即它们不能选择性地在有机体内反应或是不稳定的。因此，这些抑制剂通常表现出不希望的副作用，诸如毒性，且结果是在使用中受到限制或根本不能使用。在不可逆抑制剂中可以包括例如环氧化物类E 64(E.B.McGowan等《生物化学和生物物理学研究通讯》(Biochem.Biophys.Res.Commun.)1989，158，432-5)、α-卤代酮类(H.Angliker等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1992，35，216-20)和二硫化物类(R.Matsueda等《化学通讯》(Chem.Lett.)1990，191-194)。许多公知的半胱氨酸蛋白酶，诸如钙蛋白酶的可逆抑制剂是肽醛类，尤其是二肽或三肽醛类，诸如Z-Val-Phe-H(MDL 28170)(S.Mehdi，《生物学科学发展趋向》(Trends in Biol.Sci.)1991，16，150-3)和EP 520336中记载的化合物。在生理条件下，肽醛类通常具有缺陷，即由于高的反应性它们是不稳定的，它们可以被快速代谢并且易于发生非特异性反应，而该反应是毒性作用的原因(J.A.Fehrentz和B.Castro，《合成》(Synthesis)1983，676-78)。因此，在疾病的治疗过程中，肽醛类因而在应用上受到限制或根本无法应用。发现某些肽酮衍生物也是半胱氨酸蛋白酶尤其是钙蛋白酶的抑制剂这代表了一种未来的发展方向。因此，其中酮基被诸如CF3这样的释放电子的基团活化的酮衍生物是公知作为例如丝氨酸蛋白酶的抑制剂。就半胱氨酸蛋白酶来说，含被CF3或类似基团活化的酮的衍生物仅有轻度的作用、或者根本无效(M.R.Angelastro等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1990，33，11-13)。令人意外地是，至今已经发现仅酮衍生物是钙蛋白酶的有效抑制剂，其中一方面α-末端离去基团产生不可逆的抑制作用而另一方面酮基被一种羧酸衍生物所活化(参见(M.R.Angelastro等，同上；WO 92/11850；WO 92，12140；WO 94/00095和WO 95/00535)。然而，至今已经报导有效的仅是这些酮酰胺类和酮酯类的肽衍生物(Zhao Zhao Li等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1993，36，3472-80；S.L.Harbenson等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1994，37，2918-29并参见M.R.Angelastro等，同上)。此外，酮苯甲酰胺类被记载在文献中。因此，WO 91/09801、WO94/00095和92/111850中已经描述了酮酯PhCO-Abu-COOCH2CH3。然而，M.R.Angelastro等(《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1990，33，11-13)发现类似的苯基衍生物Ph-CONH-CH(CH2Ph)-CO-COOCH3仅是钙蛋白酶的弱抑制剂。该衍生物由J.P.Burkhardt在《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)1988，3433-36中进行了描述。不过，取代的苯甲酰胺类的重要性至今从未被研究过。目前已经发现了具有增强作用的取代的非肽的酮苯甲酰胺衍生物。本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式Ⅰ的酮苯甲酰胺、其互变异构和同分异构形式以及其生理上可接受的盐，其中可变量具有下列含义：＊＊＊Ｒ↑［１］是苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基（ｐｙｒａｚｙｌ）、哒嗪基（ｐｙｒｉｄａｚｙｌ）、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基 、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、呋喃基、吲哚基、异喹啉基（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）、四氢异喹啉基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）或四氢喹啉基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ），其中芳香环和芳香杂环可以另外被一个、两个或三个Ｒ↑［５］基团所取代，Ｒ↑［２］是氯、溴、氟、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基苯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］链烯基苯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６ ］链炔基苯基、苯基、ＮＨＣＯ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、－ＮＨＣＯ－苯基、－ＮＨＣＯ－萘基、Ｈ↓［２］Ｎ－ＳＯ↓［２］－Ｃ↓［１－４］烷基－、ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ－Ｃ↓［１－４］烷基、－ＣＯＮＨ－Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、ＮＯ↓［２］或ＮＨ↓［２］，Ｒ↑［３］是也可带有苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吲哚基、吡啶基或萘基的环的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，上述基团环可以被一个或两个Ｒ↑［５］基团所取代，Ｘ是一个键、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ －、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｓ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＳＯ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＳＯ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＯ－ＣＨ＝ＣＨ－、ＣＯ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＮＨＣＯ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＣＯＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＮＨＳＯ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＳＯ↓［２］ＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］－或基团＊＊＊Ｒ↑［４］是ＯＲ↑［６］、 ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，＊＊＊Ｒ↑［５］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、－Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：W卢比施，A默勒，HJ特雷贝尔，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]