式Ⅰ化合物 ＊＊＊ 式中，Ｘ是氢或羟基；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］，它们可以相同或不同，代表氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烃基，烃基（／亚烃基）表示从直链、支链或环状的饱和或不饱和烃除去１（／２）个氢原子后得到的基（／双基）；或，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］，与带有基团Ｘ的碳原子一起，可以形成Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］碳环状环；Ｑ是亚甲基、１，２－亚乙基、三－或四－亚甲基，且可以任选由羟基、其中Ｒ↑［３］是氢、甲基或乙基的－ＯＲ↑［３］取代；Ｙ是单键或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］亚烃基；且Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和／或Ｙ中的一或多个碳可以任选由一或多个氟原子，或由羟基基团取代。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及迄今未知的一类化合物，这类化合物在某些细胞(包括皮细胞和肿瘤细胞)的诱导分化和抑制不良增生方面，显示出强的活性，以及显示出免疫调节和消炎作用，涉及含有这些化合物的药物制剂，涉及这些制剂的剂量单位，并且涉及它们在治疗和/或预防如下疾病中的应用特征在于异常细胞分化和/或细胞增生的疾病，例如，牛皮癣和其它角质化紊乱，与HIV有关的皮肤病，伤口愈合，癌症，包括皮肤癌，和免疫系统的疾病或失调，如宿主抗移植物和移植物抗宿主反应和移植排斥，和自身免疫疾病，如盘状和系统性红斑狼疮，糖尿病和自身免疫类型的慢性皮肤病，例如硬皮病和寻常性天疱疮，和炎症性疾病，如类风湿性关节炎和哮喘，以及许多其它疾病状态，包含甲状旁腺机能亢进，特别是与肾衰竭有关的继发性甲状旁腺机能亢进，识别损害或老年性痴呆(早老性痴呆)和其它神经变性疾病，高血压，痤疮，脱发，皮肤萎缩，例如类固醇诱导的皮肤萎缩，皮肤老化，包括光老化，还涉及这类化合物促进骨生成和治疗/防止骨质疏松和骨软化的应用。本专利技术的化合物构成一类新颖的由通式Ⅰ代表的维生物D类似物 该式中，X是氢或羟基；R1和R2，它们可以相同或不同，代表氢或C1-C5烃基；或，R1和R2，与带有基团X的碳原子一起，可以形成C3-C8碳环状环；Q是亚甲基、1,2-亚乙基、三-或四-亚甲基，且可以任选由羟基、其中R3是氢、甲基或乙基的-OR3取代；Y是单键或C1-C2亚烃基；且R1、R2和/或Y中的一或多个碳可以任选由一或多个氟原子，或由羟基基团取代。在本专利技术的上下文中，“烃基(/亚烃基)”一词是指从直链、支链或环状的饱和或不饱和烃除去1(/2)个氢原子后获得的基(/双基)。当分开时，R1和R2的实例包括，但不限于，氢、甲基、三氟甲基、羟基甲基、乙基、(1-或2-)羟基乙基、乙烯基、乙炔基、正-、异-和环丙基、丙烯-2-基和3-戊基。当在一起时，R1和R2的实例包括1,2-亚乙基、三-、四-和五亚甲基。带有羟基取代基的Q的实例包括，但不限于，羟基亚甲基、(1-或2-)羟基1,2-亚乙基、(1-、2-或3-)羟基三亚甲基和其中羟基用甲基或乙基醚化的相应的双基。Y(当不是单键时)的实例包括，但不限于，亚甲基、羟基亚甲基、二氟亚甲基、1,2-亚乙基、亚乙基(:CH-CH3)、CH=CH、C≡C、(1-或2-)羟基1,2-亚乙基。式Ⅰ化合物包含不只一个非对映异构型(侧链双键的E和Z构形，和另外例如是当R1和R2相互不同时且不同于X时，在带有基团X的碳上的R和S构形，以及当基团Y或R(1或2)中存在双键时的E或Z构形)。本专利技术覆盖所有这些纯体形式的非对映异构体及其混合物。此外，还预想Ⅰ的前药，其中一或多个羟基掩蔽为在体内可以再转化成羟基的基团。其中X是羟基的化合物Ⅰ是优选的，但其中X是氢的化合物实际是另一种类型的前药。这些化合物在体外是相对无活性的，但在给药于患者后，它们在此分子的-(Y)CHR1R2部分的一或多个位点上，通过酶催化侧链羟基化，转化成式Ⅰ的活性化合物。或是直接通过由有机溶剂浓缩，或是通过用有机溶剂或所述溶剂与可以是有机或无机的助溶剂(如水)的混合物结晶或重结晶，可以获得结晶形式的化合物Ⅰ。晶体可以以基本上无溶剂形式或作为溶剂化物如水合物分离出来。本专利技术覆盖所有的结晶变型和形式以及其混合物。最近业已描述了一些维生素D类似物，与对体内钙代谢的效果(根据增加的血清钙浓度和/或增加的尿钙排泄来衡量)相比，它们在体外显示出一定程度的有利于细胞分化诱导/细胞增生抑制活性的选择性，这点不利地限制了可以安全给药的剂量。根据此选择性已开发出首批药物之一钙泊三醇(INN)或钙泊三烯(calcipotriene)(USAN)，此药物作为用于牛皮癣局部治疗的有效和安全药剂，现已得到世界范围的认同。对根据此基础选择出的另一种类似物(EB 1089)的研究，支持系统施用维生素D类似物可以在亚毒性剂量下在体内抑制乳腺癌细胞增生的观点(Colston,K.W.等，《生化药理学》[Biochem.Pharmacol.]44,2273-2280(1992))。维生素D类似物的有前景的免疫抑制活性业已有综述(Binderup,L.《生化药理学》[Biochem.Pharmacol.]43,1885-1892(1992))。因此，一系列20-表-维生素D类似物业已确认为是体外T-淋巴激活的有效抑制剂(Binderup,L.等，《生化药理学》[Biochem.Pharmacol.]42,1569-1575(1991))。系统给药的二种这类的类似物即MC1288和KH1060，在实验动物模型中已显示出体内免疫抑制活性。与低剂量的环孢菌素A组合，观察到有加合或协同活性。KH1060，单独或与环孢菌素A组合，也已显示出在糖尿病NOD小鼠中防止移植小岛的免疫破坏(Bouillon,R.等，见《维生素D，第九届维生素D专题讨论会会议录》[Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D],Orlando,Florida,Walter de Gruyter,Berlin,1994,PP551-552)。MC1288能够延长在大鼠中的心移植物和小肠移植物的存活(Johnsson,C.等，于《维生素D，第九届维生素D专题讨论会会议录》,Orlando,Florida,Walter de Gruyter,Berlin,1994,pp549-550)。然而，在所有的这些研究中，产生显著的免疫抑制的类似物的剂量同样也诱导血清钙水平增加。因此，仍需要具有延长的治疗活性和最小毒性作用二者的可接受的组合的新的类似物。本专利技术化合物提供了迄今尚未公开的一系列1α-羟基-20-表-维生素D类似物，该类似物的特征在于侧链中存在末端碳-碳双键，即，以无双键原子直接与C-20连接的方式定位。[一系列不含侧链双键或22,23-双键(C-22直接键合于C-20)的20-表-维生素D类似物公开于公开号为WO9l/00271的国际专利申请中。业已有关于在C-20上具有天然构型和含有23,24-或24,24a-双键的化合物的报道(Uskokovic,M.R.等，见《维生素D基因调节，结构功能分析和临床应用》[Vitamin D:Gene Regulation,Structure-FunctionAnalysis and Clinical Application]，编辑Norman,A.W.,Bouillon,R.和Thomasset,M.Berlin:Walter de Gruyter,1991,pp139-145,Baggiolini E.G.；等,US5,087,619-A(1992),Chodynski M.等，《甾族化合物》[Steroids]56,311-315(1991))。]。在本申请递交之后，业已有一份申请(Kutner,A.等，EP742,203(1996))公开了一系列形式上似乎与化合物Ⅰ重叠的化合物。然而，再次审阅所述的申请发现，只设想了在C-20上具有天然构型的化合物，因为尽管有通式的含糊性，但没有提到构型，而且只要求保护具有天然构型的中间体。可以提到，唯一例举的化合物事实上只有化合物0106的20本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．式Ⅰ化合物式中，X是氢或羟基；R1和R2，它们可以相同或不同，代表氢或C1-C5烃基，烃基(/亚烃基)表示从直链、支链或环状的饱和或不饱和烃除去1(/2)个氢原子后得到的基(/双基)；或，R1和R2，与带有基团X的碳原子一起，可以形成C3-C8碳环状环；Q是亚甲基、1,2-亚乙基、三-或四-亚甲基，且可以任选由羟基、其中R3是氢、甲基或乙基的-OR3取代；Y是单键或C1-C2亚烃基；且R1、R2和/或Y中的一或多个碳可以任选由一或多个氟原子，或由羟基基团取代。2．根据权利要求1的式Ⅰ化合物，其中X是羟基且Y是单键。3．根据权利要求1-2的式Ⅰ化合物，其中R1和R2相同且是甲基或乙基或者不同且是氢和环丙基。4．根据权利要求1-2任一项的化合物的非对映异构体，它呈纯的形式；或这些非对映异构体的混合物，该化合物直接以结晶形式或作为溶剂化物如水合物或以非晶形形式回收。5．根据权利要求1的化合物，它是a)1(S),3(R),25-三羟基一20(S)-9,10-断-胆甾-5(Z),7(E),10(19),-23(E)-四烯b)1(S),3(R)-二羟基-20(S)-(6’-羟基-6’-甲基-4’(E)-庚烯-1’-基)-9,10-断-孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯c)1(S),3(R),22(S),25-四羟基-20(R)-9,10-断-胆甾-5(Z),7(E),-10(19),23(E)-四烯d)22(S)-乙氧基-1(S),3(R),25-三羟基-20(R)-9,10-断-胆甾-5(Z),-7(E),10(19),23(E)-四烯e)1(S),3(R),-二羟基-20(R)-(1’(R)-甲氧基-5’-羟基-5’乙基-3’(E)-庚烯-1’-基)-9,10-断-孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯f) 1(S),3(R),-二羟基-20(S)-(4’-羟基-4’-环丙基-2’(E)-丁烯-1’-基)-9,10-断-孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯。6．一种制备权利要求1的式Ⅰ化合物的方法，其中将一种醛，该醛是1(S),3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-20(S)-甲酰基甲基-9,10-断-孕甾-5(E),7(E),10(19)-三烯或1(S),3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-20(S)-(2-甲酰基乙基)-9,10-断-孕甾-5(E),7(E),10(19)-三烯或1(S),3(R)-双-(叔丁基二甲...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·J·加尔威赖，H·比得森，
申请(专利权)人：里奥药物制品有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。