【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的三环化合物的制作方法
技术介绍
专利
本专利技术涉及新的取代的三环有机化合物，该化合物可用于抑制脓毒性休克等疾病中sPLA2介导的脂肪酸的释放。
技术介绍
在“类风湿性关节炎滑液中所含的磷脂酶A2的克隆和重组物表达”，Seilhamer,Jeffrey J.；Pruzanski,Waldemar；Vadas Peter；Plant,Shelley；Miller,Judy A.；Kloss,Jean；和Johnson,Lorin K.；生物化学杂志(The Journal of Biological Chemistry),264卷，No.10,4月5日出版，5335-5338页，1989；和“人非胰性磷脂酶A2的结构和性质”，Kramer,Ruth M.；Hession,Catherine；Johansen,Berit；Hayes,Gretchen；McGray,Paula；Chow,E.Pingchang；Tizard,Richard；和Pepinsky,R.Blake；生物化学杂志，264卷，No.10,4月5日出版，5768-5775页，1989两篇文章中对于非胰腺分泌的人磷脂酶A2(以下称为“sPLA2”)的结构和生理性质进行了详细描述，以上两篇文献所公开的内容引入本文作为参考。据信sPLA2是水解膜磷脂的花生四烯酸级联反应中的限速酶。因此，开发可以抑制sPLA2介导的脂肪酸(例如花生四烯酸)释放的化合物是非常重要的。所述化合物将可以用于全面治疗由sPLA2过度产生所诱导和/或维持的病症如脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、创伤引起的休克、...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．式(Ⅲ)化合物或其可药用盐、消旋体、溶剂化物、互变异构体、光学异构体或其前药衍生物(Ⅲ)其中A是苯基或吡啶基，其中的氮位于5-,6-,7-或8-位；B或D之一是氮，另一个是碳；Z是环己烯基；苯基；吡啶基，其中的氮位于1-,2-，或3-位；或是含有一个选自位于1-,2-或3-位的硫或氧和位于1-,2-,3-或4-位的氮的杂原子的6元杂环；----是双键或单键；R20选自基团(a),(b)和(c)，其中(a)是-(C5-C20)烷基、-(C5-C20)链烯基、-(C5-C20)链炔基、碳环基团或杂环基团，或者(b)是被一个或多个彼此独立地选自无干扰的取代基取代的(a)中的基团之一；或者(c)是基团-(L)-R80；其中-(L)-是由1-12个选自碳、氢、氧、氮和硫的原子形成的二价连接基团；其中，-(L)-中原子的组合选自(ⅰ)仅有碳和氢，(ⅱ)仅有一个硫，(ⅲ)仅有一个氧，(ⅳ)仅有一个或两个氮和氢，(ⅴ)仅有碳、氢、和一个硫，和(ⅵ)仅有碳、氢、和氧；其中的R80是选自(a)或(b)的基团；R21是无干扰的取代基；R1是-NHNH2或-NH2；R2’选自基团-OH,-O(CH2)tR5，其中R5是CN或苯基，或-(La)-(酸基)；其中-(La)-是酸连接基团长度为1-7的酸连接基团，t是1-5；R3’选自无干扰的取代基、碳环基团、被无干扰的取代基取代的碳环基团、杂环基团、被无干扰的取代基取代的杂环基团；条件是当R3’是H、R20是苄基并且m是1或2时，R2’不能是-O(CH2)mH；以及当D是氮时，Z的杂原子选自位于1-,2-或3-位的氧和位于1-,2-,3-或4-位的氮。2．式(Ⅰ)化合物或其可药用盐、消旋体、溶剂化物、互变异构体、光学异构体或其前药衍生物(Ⅰ)其中R1是-NHNH2或-NH2；R2是-OH或-O(CH2)mR5，其中R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、(R6R7)、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基，其中，R6和R7彼此独立地是-OH或-O(C1-C4烷基)并且m是1-3；R3是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中R8是H、-NR9R10、NH2、-CN或苯基，其中R9和R10彼此独立地是-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基并且n是1-8；R4是H、-(C5-C14)烷基、-(C3-C14)环烷基、苯基或被1或2个选自-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-苯基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷硫基、卤素或苯基的取代基取代的苯基；Z是环己烯基或苯基；条件是当R3是H、R4是苯基、m是1或2并且R2取代在6位时，R5不能是氢；并且当R1是NHNH2时，R8不能是NH2。3．权利要求2所述的式Ⅰ化合物，其中R1是-NHNH2或-NH2；R2是-O(CH2)mR5，其中R5是-CO2H或(R6R7)，其中R6和R7是-OH；R3是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中R8是H或苯基；R4是苯基；Z是环己烯。4．权利要求3的化合物，所述化合物是4-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧基]丁酸；3-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧基]丙基膦酸；2-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧基]甲基苯甲酸；3-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-正辛基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧基]丙基膦酸；4-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-乙基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧基]丁酸；3-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-乙基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧基]丙基膦酸；3-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-乙基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧基]丙基膦酸；(S)-(+)-4-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-乙基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧基]丁酸；4-[9-苄基-4-氨基甲酰基-6-(2-氰基乙基)-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基]氧基丁酸；4-[9-苄基-4-甲酰氨基-7-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基]氧基丁酸；4-[9-苄基-4-甲酰氨基咔唑-6-基]氧基丁酸；2-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧基]甲基苯甲酸甲酯；9-苄基-5,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼；9-苄基-5,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺；[9-苄基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸钠盐；4-[9-苄基-4-氨基甲酰基-7-(2-氰基乙基)-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基]氧基丁酸；[9-苄基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基咔唑-5-基]氧基乙酸；[9-苄基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基咔唑-5-基]氧基乙酸甲酯；9-苄基-7-甲氧基-5-氰基甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺；9-苄基-7-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基-甲基)氧基)-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺；[9-苄基-4-氨基甲酰基-8-甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸；[9-苄基-4-氨基甲酰基-8-甲基-咔唑-5-基]氧基乙酸；[9-苄基-4-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸；和[9-苄基-4-氨基甲酰基-咔唑-5-基]氧基乙酸或其可药用盐、外消旋体、溶剂化物、互变异构体、光学异构体或前药衍生物。5．含有权利要求1所述的式Ⅲ化合物以及可药用载体或稀释剂的药物制剂。6．含有权利要求2所述的式Ⅰ化合物以及可药用载体或稀释剂的药物制剂。7．在需要治疗的哺乳动物中选择性抑制sPLA2的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用药物有效量的式(Ⅲ)化合物或其可药用盐、消旋体、溶剂化物、互变异构体、光学异构体或其前药衍生物。(Ⅲ)其中A是苯基或吡啶基；B或D彼此独立地是氮或碳；Z是环己烯基，苯基，吡啶基，其中的氮位于1-,2-，或3-位，或是含有1-3个相同或不同的选自位于1-,2-或3-位的硫或氧和位于1-,2-,3-或4-位的氮的杂原子的6元杂环；----是双键或单键；R20选自基团(a),(b)和(c)，其中(a)是-(C5-C20)烷基、-(C5-C20)链烯基、-(C5-C20)链炔基、碳环基团或杂环基团，或者(b)是被一个或多个彼此独立地选自无干扰的取代基取代的(a)中的基团之一；或者(c)是基团-(L)-R80；其中-(L)-是由1-12个选自碳、氢、氧、氮和硫的原子形成的二价连接基团；其中，-(L)-中原子的组合选自(ⅰ)仅有碳和氢，(ⅱ)仅有一个硫，(ⅲ)仅有一个氧，(ⅳ)仅有一个或两个氮和氢，(ⅴ)仅有碳、氢、和一个硫，和(ⅵ)仅有碳、氢、和氧；其中的R80是选自(a)或(b)的基团；R21是无干扰的取代基；R1’是-NHNH2或-NH2；R2’选自基团-OH,-O(CH2)tR5，其中R5是CN或苯基，或-(La)-(酸基)；其中-(La)-是酸连接基团长度为1-7的酸连接基团，t是1-5；R3’选自无干扰的取代基、碳环基团、被无干扰的取代基取代的碳环基团、杂环基团、被无干扰的取代基取代的杂环基团；8．在需要治疗的哺乳动物中选择性抑制sPLA2的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用药物有效量的式(Ⅱ)化合物或其可药用盐、消旋体、溶剂化物、互变异构体、光学异构体或其前药衍生物(Ⅱ)其中R1是-NHNH2或-NH2；R2是-OH或-O(CH2)mR5，其中R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、(R6R7)、-NHSO2(C1-C6)烷基、-CONHSO2(C1-C6)烷基、-CN、四唑基、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基，其中，R6和R7彼此独立地是-OH或-O(C1-C4烷基)并且m是1-3；R3是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中R8是H、-NR9R10、NH2、-CN或苯基，其中R9和R10彼此独立地是-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基并且n是1-8；R4是H、-(C5-C14)烷基、-(C3-C14)环烷基、苯基或被1或2个选自-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-苯基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷硫基、卤素或苯基的取代基取代的苯基；Z是环己烯基；苯基；吡啶基，其中的氮位于1-,2-，或3-位；或是含有一个选自位于1-,2-或3-位的硫或氧和位于1-,2-,3-或4-位的氮的杂原子的6元杂环，或者其中杂环上的一个碳选择性地被=O取代；A是苯基或吡啶基，其中的氮位于5-,6-,7-或8-位；条件是当R3是H、R4是苯基、m是1或2并且R2取代在6位时，R5不能是氢；并且当R1是NHNH2时，R8不能是(=O)NH2。9．权利要求6的方法，其中的哺乳动物是人。10．权利要求7的方法，其中的哺乳动物是人。11．权利要求6的方法，用于缓解如下疾病的病理学影响脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、创伤引起的休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、胆囊纤维化、中风、急性支气管炎、慢性支气管炎、急性细支气管炎、慢性细支气管炎、骨关节炎、痛风、脊椎关节病、强硬性脊椎炎、Reiter’s综合征、牛皮癣性关节病、enterapathric脊椎炎、少年关节病或少年强硬性脊椎炎、活动性关节病、感染或感染后的关节炎、淋球菌性关节炎、结核性关节炎、病毒性关节炎、真菌性关节炎、梅毒性关节炎、莱姆病、与“脉管炎综合征”有关的关节炎、多动脉炎结节、过敏性结节性脉管炎、Luegenec’s肉芽肿病、风湿性多肌痛、关节池动脉炎、钙结晶沉积性关节病、假性痛风、非关节性风湿病、滑囊炎、腱鞘炎、上踝炎(网球肘)、腕管综合征、反复性使用损伤(打字)、各种形式的关节炎、神经病性关节疾病(夏科氏关节)、关节积血、Henoch-Schonlein紫癜、肥大性骨关节病、多中心网状组织细胞瘤病、与某些疾病有关的关节炎、surcoilosis、血色素沉着、镰刀细胞症和其它血红蛋白疾病、高脂蛋白血症、低丙种球蛋白血症、甲状旁腺机能亢进、肢端肥大症、家族性地中海热病、Behat’s病、系统性红斑狼疮、或多软骨病和相关疾病，该方法包括，向需要所述治疗的哺乳动物施用足以抑制sPLA2介导的脂肪酸释放从而抑制或预防花生四烯酸级联反应及其有害的副产物量的的式Ⅲ化合物。12．权利要求6的方法，用于缓解如下疾病的病理学影响脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、创伤引起的休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、胆囊纤维化、中风、急性支气管炎、慢性支气管炎、急性细支气管炎、慢性细支气管炎、骨关节炎、痛风、脊椎关节病、强硬性脊椎炎、Reiter’s综合征、牛皮癣性关节病、enterapathric脊椎炎、少年关节病或少年强硬性脊椎炎、活动性关节病、感染或感染后的关节炎、淋球菌性关节炎、结核性关节炎、病毒性关节炎、真菌性关节炎、梅毒性关节炎、莱姆病、与“脉管炎综合征”有关的关节炎、多动脉炎结节、过敏性结节性脉管炎、Luegenec’s肉芽肿病、风湿性多肌痛、关节池动脉炎、钙结晶沉积性关节病、假性痛风、非关节性风湿病、滑囊炎、腱鞘炎、上踝炎(网球肘)、腕管综合征、反复性使用损伤(打字)、各种形式的关节炎、神经病性关节疾病(夏科氏关节)、关节积血、Henoch-Schonlein紫癜、肥大性骨关节病、多中心网状组织细胞瘤病、与某些疾病有关的关节炎、surcoilosis、血色素沉着、镰刀细...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·J·巴奇，R·D·迪尔拉德，S·E·德拉黑姆，小J·M·莫林，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：
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