式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐， ＊＊＊－（ＣＨ↓［２］）ｎ－＊ Ⅰ 其中： Ｙ是氢、卤素或１－６个碳原子的烷氧基； Ｒ是氢或１－６个碳原子的烷硫基； Ｒ↓［１］是氢或１－６个碳原子的烷基； Ｘ是氢、卤素、１－６个碳原子的烷氧基、１－６个碳原子的烷基或苯基； ｎ是整数１、２、３或４中的一个数。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术背景用多巴胺自身受体激动剂诱导抗精神病活性的努力已获成功[Dorsini等，Adv.Biochem.Psychopharmacol第16期，645-648页(1977)；Tamminga等，Science第200期567-568页和Tamminga等，Psychiatry 398-402(1986)]。最近已报道了测定多巴胺D2受体内在(intrinsic)活性的方法[Lahti等，Mol.pharm.第42期，432-438页(1993)]。使用受体的“低亲和力激动剂”(Low Ag)状态和受体的“高亲和力激动剂”(High Ag)状态的比值，即Low Ag/High Ag来预测体内活性。这些比值与给定化合物的激动剂，部分激动剂和拮抗剂的活性有关，其活性特征在于化合物产生的抗精神病的能力。Huffman和Wilson的美国专利4314944描述一系列用于治疗心血管异常的吲哚酮化合物。NL-009247介绍了作为β-肾上腺素能阻断剂用于治疗心脏病的一系列2-羟基-3-氨基丙氧基)吲哚化合物以及WO9403425公开了用于治疗心血管疾病的一系列杂环衍生物。本专利技术介绍根据本专利技术，提供一组对多巴胺D2受体有活性的化合物。这些化合物由下式Ⅰ描述 本专利技术化合物用作抗精神病药物，基于上无锥体束外的副作用(EPS)。本专利技术化合物为多巴胺激动剂，表现出各种程度的内在活性，其中一些是选择性的自身受体激动剂，因此为部分激动剂(即，仅激活与突触后D2多巴胺受体相对的自身受体)。正因为如此，在没有过度阻断突触后多巴胺受体情况下，它们提供脑多巴胺系统的调节功能，并观察到对治疗精神分裂症有临床效果的药剂因阻断突触后多巴胺受体而常常引起的严重副作用。多巴胺自身受体的激活导致减弱神经元发放(firing)以及抑制多巴胺的合成和释放，因此提供控制多巴胺能系统机能亢进的手段。也发现本专利技术化合物具有高内在活性，因此它们可以天然神经递质起作用，即作为完全的激动剂。这样，它们用于治疗有非正常浓度多巴胺的疾病，作为多巴胺的替代物治疗疾病如Parkinson氏病。更具体地说本专利技术化合物为如式Ⅰ所示的4-氨基乙氧基-1,3-二氢-吲哚-2-酮衍生物或其药学上可接受的盐 其中Y是氢、卤素或1-6个碳原子的烷氧基；R是氢或1-6个碳原子的烷硫基；R1是氢或1-6个碳原子的烷基；X是氢、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷基或苯基；n是整数1、2、3或4中的一个数。化合物或其药学上可接受的盐中优选的基团是这样一些基团，其中Y为氢、氯代或氟代；R为氢或1-3个碳原子的烷硫基；R1为氢或1-3个原子的烷基；X为氢和n为整数2和3中的一个数。也可以以具有游离碱用途的药学上可接受的酸加成盐形式来使用式Ⅰ化合物。用本领域熟知的方法制备的这样的盐是用无机酸或有机酸所形成的。所用的酸例如有富马酸、马来酸、苯甲酸、抗坏血酸、pamoit、丁二酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己氨基磺酸、磷酸和硝酸。通常通过下列流程Ⅰ和Ⅱ所示的全部反应过程制备式Ⅰ化合物流程Ⅰ 流程Ⅱ 通过所示的方法提出本专利技术化合物的下列实施例及其制法，但并非对本专利技术范围构成限制。中间体11-(2-氯乙氧基)-4-氯代-3-硝基苯方法A向2升的三颈圆底烧瓶中加入4-氯-3-硝基-苯酚(50g,0.29mol)、碳酸钾(100g,0.72mol)、二氯乙烷(315g,3.2mol)、碘化钾(5g)和2-丁酮(1升)。机械搅拌混合物并加热回流44小时，然后使反应液冷至室温，过滤出固体。真空下蒸发溶剂并将油状物溶解在乙醚(300ml)中，用10％氢氧化钠洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并真空除去溶剂。将产物溶解在1∶1二氯甲烷-己烷中并经硅胶过滤。浓缩得到54.5g(78％)的产物，为白色固体mp46-48℃；MS EI m/e 235、237、239(M+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ3.95(t,2H,J=5.2Hz),4.36(t,2H,J=5.2Hz),7.32(dd,1H,J=3.2,J=8.9Hz),7.66(d,1H,J=9Hz),7.69(d,1H,J=3.2Hz)。元素分析C8H7Cl2NO3计算值C,40.71；H,2.99；N,5.93实测值C,40.89；H,2.70；N,5.83中间体11-(2-氯乙氧基)-4-氯-3-硝基苯方法B向500ml的三颈圆底烧瓶中加入4-氯-3-硝基-苯酚(10g,0.058mol)、碳酸钾(20g,0.14mol)、溴氯代乙烷(34.5g,0.24mol)和2-丁酮(200ml)。机械搅拌混合物并在氮气环境下加热回流20小时，然后冷至室温，滤出固体。真空下蒸发溶剂并将油状物溶解在乙醚(300ml)中，用10％氢氧化钠洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并真空除去溶剂。将产物溶解在1∶1二氯甲烷-己烷中并经薄硅胶滤垫过滤。浓缩，放置，得到12.9g(94.8％)的浅黄色结晶固体mp46-48℃；MS EIm/e 235、237、239(M+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.95(t,2H,J=5.2Hz),4.36(t,2H,J=5.2Hz),7.32(dd,1H,J=3.2,J=8.9Hz),7.66(d,1H,J=9Hz),7.69(d,1H,J=3.2Hz)。元素分析C8H7Cl2NO3计算值C,40.71；H,2.99；N,5.93实测值C,40.89；H,2.70；N,5.83中间体27-氯-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚在-50-40℃冷浴中，用2分钟向1-(2-氯乙氧基)-4-氯-3-硝基苯(10.00g,0.04236mol)的THF(230ml)搅拌的溶液中加入乙烯溴镁(132ml,1.0M,0.132mol)的THF溶液。在冷浴搅拌2-2.5小时后，向冷溶液中加入饱和NH4Cl4(150ml)并移走冷浴。加入1M HCl溶解沉淀的固体并搅拌该混合物0.5小时。分离各层，用乙醚(80ml)提取水层一次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂得到15.43g深色油状物。经层析(己烷-二氯甲烷，2∶1)纯化，得到固体，并用己烷研磨，过滤，得到黄白色固体产物3.51g(36％)；mp73-75℃；MS EI m/e 229、231、233(M+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ3.99(t,2H,J=5.1Hz),4.34(t,2H,J=5.0Hz),6.51(t,1H,J=2.7Hz),6.53(d,1H,J=7.8Hz),7.04(d,1H,J=8.0Hz),7.29(t,1H,J=2.7Hz),11.43(s,1H)。元素分析C10H9Cl2NO计算值C,52.20；H,3.94；N,6.09实测值C,52.09；H,3.92；N,5.96中间体3方法A3,7-二氯代-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚在室温下，向7-氯-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚(本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是氢、卤素或1-6个碳原子的烷氧基；R是氢或1-6个碳原子的烷硫基；R1是氢或1-6个碳原子的烷基；X是氢、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷基或苯基；n是整数1、2、3或4中的一个数。2．权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为氢、氯代或氟代；R为氢或1-3个碳原子的烷硫基；R1为氢或1-3个原子的烷基；X为氢和n为整数2和3之一。3．权利要求1的化合物是4-[2-(3-噻吩基)-(氨基乙氧基)]-7-氟-3-硫甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。4．权利要求1的化合物是4-[2-(2-噻吩基-甲基-氨基)-乙氧基]-7-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。5．权利要求1的化合物是4-[2-(3-噻吩基-甲基-氨基)-乙氧基]-7-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。6．权利要求1的化合物是4-[2-(3-噻吩基)-(氨基乙氧基)]-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。7．权利要求1的化合物是4-[2-(2-噻吩基)-(氨基乙氧基]]-7-氟-1,3-二氢...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·E·穆肖，M·B·维布，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：
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