一种如式（Ⅰ）所示的化合物或其盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｘ为下式（Ⅱ）或（Ⅲ）所示基团： ＊＊＊ （Ⅱ） ＊＊＊ （Ⅲ） Ｙ是式（Ⅳ）或（Ⅴ）所示基团： ＊＊＊ （Ⅳ） ＊＊＊ （Ⅴ） Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地表示氢原子、含有１至６个碳原子的烷基、含有１至６个碳原子的卤代烷基、含有３至６个碳原子的环烷基、芳基、卤代芳基、芳烷基或含有至少一个选自氧原子、硫原子和氮原子的环原子的杂环基团。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新的具有显著药理学功效的2,4-二氧代吡咯烷衍生物和2,4-二氧代四氢呋喃衍生物、它们的盐以及含有这些化合物作为活性成分的药物。具体而言，本专利技术涉及新的2’-位带有(2,4-二氧代吡咯烷-5-亚基)甲基或(2,4-二氧代四氢呋喃-5-亚基)甲基作为取代基的1-(联苯-4-基)甲基-1H-1,2,4-三唑类和1-(联苯-4-基)甲基-4H-1,2,4-三唑类化合物及其盐，这些化合物因具有强大的血管紧张素Ⅱ受体拮抗作用和降低血压作用而适合作为治疗剂用于循环系统疾病，例如高血压，和/或血管紧张素Ⅱ作用所导致的疾病，例如心脏病和肾病；本专利技术还涉及含有这些化合物作为活性成分的药物。
技术介绍
肾素-血管紧张素系统在维持体内的全身血液稳定、激素水平以及电解质平衡中发挥着重要作用。研究血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、血管紧张素Ⅱ转化酶抑制剂和肾素抑制剂的结果有力地表明，在高血压症状的表现机制中涉及到肾素-血管紧张素系统。血管紧张素Ⅱ转化酶抑制剂(ACE抑制剂)，例如卡托普利和依那普利可以有效治疗高血压或心力衰竭，并且已被广泛使用。然而，ACE抑制剂却对缓激肽或物质P的代谢途径产生影响，由此引发副作用，例如与此类肽的蓄积有关的干咳或血管水肿。另一方面，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可以只对血管紧张素Ⅱ的作用进行抑制，因而希望减少其副作用。在血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂中，肽类拮抗剂，例如沙拉新与受体牢固键合，但它在人体内的半衰期短，因而不适合口服给药[M.A.Ondatti&D.W.Cushma，医学化学年报(Annual Report inMedical Chemistry),13,82-91]。在这样的情况下，非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂虽然活性不强但也已得到开发(美国专利4,340,598、4,355,040)。据报导，一系列联苯基咪唑化合物作为非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂极其有效并且具有选择性，它们在口服给药时表现出降血压作用[D.J.Carini等人，医学化学杂志(J.Med.Chem.)34,2525-2548(1991)]。据建议，联苯基2’-位酸性基团的存在对于和血管紧张素Ⅱ受体的键合十分重要。挑选疏水性四唑基作为酸性基团以便适于口服给药，并且生物利用度较高，已知DUP-753是2’-位带有四唑基的联苯咪唑化合物。咪唑吡啶[N.B.Mantlo等人，医药化学杂志，37,1632-1645(1994)]、苯并咪唑[K.Kubo等人，医学化学杂志，36,1772-1784(1993)]、喹啉[R.H.Bradbury等人，医学化学杂志，35,4027-4038(1992)]、吡唑[W.T.Ashton等人，医学化学杂志，36,3595-3650(1993)]、三唑[W.T.Ashton等人，医学化学杂志，36,591-609(1993)、PCT/US91/02926]、嘧啶[K.S.Atwal等人，医学化学杂志，35,4751-4763(1993)]和吡啶[R.H.Bradbury等人，医学化学杂志，36,1245-1254(1993)]也已被作为替代构成咪唑化合物的咪唑环的结构公开。这些化合物中优选1,2,4-三唑，原因在于它在几何学上与咪唑环相似，G.D.Searle&Co.在SC-50560中描述了具有强血管紧张素Ⅱ受体拮抗作用的优秀化合物，1H-1,2,4-三唑(PCT/LUS91/02926)。已知2,4-二氧代吡咯烷(也称作四胺酸(tetramic acid))和2,4-二氧代四氢呋喃(也称作季酮酸)是某些有生理学活性的天然产物的化学结构组成[H.G.Henning&A.Gelbin，杂环化学进展，157卷，139页(1993)，学术出版公司；G.Pattenden，有机天然产物的化学进展，35卷，133页(1978)]。这种杂环化合物被假定为容易与有机体键合位置内的疏水凹袋吻合，所述有机体需要带有杂环基团作为组成的物质来表现其生理学活性，并且此类杂环化合物作为酸性组成发挥着重要的作用，人们希望它们在血管紧张素Ⅱ受体拮抗中具有作为DUP-763四唑环生物等配物的充分可行性。因此，本专利技术人合成了2,4-二氧代吡咯烷衍生物和2,4-二氧代氢呋喃衍生物，并且研究了这些化合物的血管紧张素Ⅱ受体拮抗作用，发现它们是功效显著的新非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，如下文所述。专利技术公开本专利技术涉及下式(Ⅰ)所示化合物及其盐 (Ⅰ)其中X是式(Ⅱ)或(Ⅲ)的基团 (Ⅱ) (Ⅲ)Y是式(Ⅳ)或(Ⅴ)所示基团 (Ⅳ) (Ⅴ)R1和R2独立地表示氢原子、含有1至6个碳原子的烷基、含有1至6个碳原子的卤代烷基、含有3至6个碳原子的环烷基、芳基、卤代芳基、芳烷基或含有至少一个选自氧原子、硫原子和氮原子的环原子的杂环基团。式(Ⅰ)化合物是(1)式(Ⅰ-a)化合物或其盐 (Ⅰ-a)其中X是式(Ⅱ)所示基团并且Y是式(Ⅳ)所示基团；(2)式(Ⅰ-b)化合物或其盐 (Ⅰ-b)其中X是式(Ⅱ)所示基团并且Y是式(Ⅴ)所示基团；(3)式(Ⅰ-c)化合物或其盐 (Ⅰ-c)其中X是式(Ⅲ)所示基团并且Y是式(Ⅳ)所示基团；(4)式(Ⅰ-d)化合物或其盐 (Ⅰ-d)其中X是式(Ⅲ)所示基团并且Y是式(Ⅴ)所示基团；包括在取代基定义中的、含有1至6个碳原子的烷基可以是直链或支链的烷基，例如，可取的烷基有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。尤其是，优选烷基可例如是正丙基、异丙基或正丁基。含有1至6个碳原子的卤代烷基是由卤原子单取代或多取代的烷基，例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1-二氟乙基、1,1-二氟丙基、1,1-二氟丁基、1,1-二氟戊基或类似基团。环烷基的例子是环丙基、环丁基、环戊基或环己基等，并且优选环丙基。作为芳基和卤代芳基，优选苯基、2-氟苯基、4-氟苯基或类似基团；作为芳烷基，优选苯甲基或2-苯乙基等。含有至少一个选自氧原子、硫原子或氮原子的环原子的杂环基团是呋喃基、噻吩基、吡啶基或类似基团，优选的杂环基团是呋喃-2-基、噻吩-2-基和吡啶-4-基。作为上式(Ⅰ-a)包括的具体化合物，可以提及下列化合物1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5-(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；3,5-二丙基-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；3,5-二异丙基-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-环丙基-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；3,5-二丁基-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(1,1-二氟丙基)-1-[2’-[(2,4-二氧代吡本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．一种如式(Ⅰ)所示的化合物或其盐(Ⅰ)其中X为下式(Ⅱ)或(Ⅲ)所示基团(Ⅱ)(Ⅲ)Y是式(Ⅳ)或(Ⅴ)所示基团R1和R2独立地表示氢原子、含有1至6个碳原子的烷基、含有1至6个碳原子的卤代烷基、含有3至6个碳原子的环烷基、芳基、卤代芳基、芳烷基或含有至少一个选自氧原子、硫原子和氮原子的环原子的杂环基团。2．根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中在所述式(Ⅰ)中，X是式(Ⅱ)所示基团(Ⅱ)并且Y是式(Ⅳ)所示基团(Ⅳ)3．根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中在所述式(Ⅰ)中，X是式(Ⅱ)所示基团(Ⅱ)并且Y是式(Ⅴ)所示基团(Ⅴ)4．根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中在所述式(Ⅰ)中...
【专利技术属性】
技术研发人员：吉井英一，森政雄，
申请(专利权)人：立德化学株式会社，
类型：发明
国别省市：
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