硝酸酯衍生物和它们在治疗尿失禁和其它疾病中的用途制造技术

下列各组化合物或它们的组合物在制备治疗尿失禁药物中的用途，这些化合物或它们的盐具有通式：Ａ－Ｘ↓［１］－ＮＯ↓［２］，其中 Ａ＝Ｒ（ＣＯＸ）↓［ｔ］，ｔ为整数０或１； Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、ＮＲ↓［１Ｃ］，其中Ｒ↓［１Ｃ］为１－１０个原子的直链或支链烷基；Ｒ选自： ＊组ⅠＡ），其中ｔ＝１， ＊＊＊ 其中： Ｒ↓［Ⅱ５］为氢、直链或可能时为支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基； Ｒ↓［Ⅱ６］与Ｒ↓［Ⅱ５］意义相同，或当Ｒ↓［Ⅱ５］为Ｈ时，它可以为苄基： Ｒ↓［Ⅱ１］、Ｒ↓［Ⅱ２］和Ｒ↓［Ⅱ３］相同或不同，为氢、直链或可能时为支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ； Ｒ↓［Ⅱ４］是Ｒ↓［Ⅱ１］或溴； 优选的化合物为其中Ｒ↓［Ⅱ１］、Ｒ↓［Ⅱ２］和Ｒ↓［Ⅱ４］为Ｈ、Ｒ↓［Ⅱ３］为氯且与ＮＨ邻位；Ｒ↓［Ⅱ５］和Ｒ↓［Ⅱ６］为Ｈ，Ｘ为Ｏ，Ｘ↓［１］为（ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ）↓［２］的化合物； （Ⅰ Ａｂ）为２－［［２－甲基－３－（三氟甲基）苯基］氨基］－３－吡啶羧酸的残基，当存在－ＣＯＯＨ时，已知其为氟胺烟酸； 优选的化合物为其中Ｘ＝Ｏ的化合物； ＊Ⅱ Ａ）选自： 其中，当ｔ＝１时，Ｒ为 Ｒ↓［１ａ］－＊－ 其中Ｒ↓［２ａ］和Ｒ↓［３ａ］为Ｈ、直链或可能时为支链取代或非取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、烯丙基，条件为当两个中的一个为烯丙基时，另一个为Ｈ；优选Ｒ↓［２ａ］为Ｈ，烷基具有１－４个碳原子，Ｒ↓［３ａ］为Ｈ； Ｒ↓［１ａ］选自 Ⅱ Ａａ） ＊＊＊ 其中意义如下： －在式（Ⅳ）（酮洛芬的残基）化合物中： Ｒ↓［Ⅲ１］为Ｈ、ＳＲ↓［Ⅲ３］，其中Ｒ↓［Ⅲ３］含有１－４个碳原子的直链或可能为支链； Ｒ↓［Ⅲ２］为Ｈ、羟基； 优选的化合物为其中Ｒ↓［Ⅲ１］和Ｒ↓［Ⅲ２］为Ｈ，Ｒ↓［３ａ］为Ｈ，Ｒ↓［２ａ］为甲基，Ｘ＝Ｏ的化合物； －在式（ⅩⅪ）（卡洛芬的残基）化合物中： Ｒ↓［ｘｘｉｏ］为Ｈ、１－６个碳原子的直链或可能时为支链烷基、与Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基连接的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］羧基烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］链烷酰基，任选被卤素取代，苄基或卤代苄基、苯甲酰基或卤代苯甲酰基； Ｒ↓［ｘｘｉ］为Ｈ、卤素、羟基、ＣＮ、任选含有ＯＨ的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、乙酰基、苄氧基、其中Ｒ↓［ｘｘｉ２］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基的ＳＲ↓［ｘｘｉ２］；１－３个碳原子的全氟烷基、任选含…。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于治疗泌尿疾病的新的药物。这些疾病一般归为单一功能病理类，其特征有数个症状，包括排尿变化(例如尿失禁)、尿量变化(如多尿症、少尿、无尿症)、尿表象变化(例如血尿)、水肿(例如全身水肿)、疼痛(例如膀胱痛)。本专利技术涉及治疗某些形式的尿失禁(抗尿失禁化合物)或水肿(利尿剂)时具有优越疗效并且似乎能被人体充分耐受的新化合物。具体地讲，人们已知尿失禁被认为是由输尿管下段的损伤或功能低下导致的排尿控制疾病。特别涉及到膀胱平滑肌(称为逼肌)和内(平滑肌)以及外(纹状肌)尿道括约肌(见如Ferguson D.和ChristopherN.,Urinary bladder function and drug development,Trends inPharmacological Sciences,1996,17,161-165)。该申请报道以不同原因和症状为特征的各种类型的尿失禁。下面将会具体提到。-紧张性尿失禁，该种尿失禁为由于腹内压力增加(例如由于咳嗽或用力时)引起的少量的尿排出。紧张性尿失禁是由于膀胱尿道角度和尿道括约肌松弛的变化引起的。紧张性尿失禁常常发生于妇女中，特别是经产妇。-急迫性尿失禁，该种尿失禁为无力控制膀胱，因此出现突然和紧急的排尿刺激。急迫性尿失禁是由于无明显原因(逼肌不稳定)或由间质性膀胱炎或其它导致膀胱兴奋过度的炎症性疾病引起的膀胱肌的间断收缩引起的。似乎在这些情况下均存在膀胱神经刺激的变化；-由膀胱过度扩张引起的尿失禁，该种尿失禁发生于由阻塞性原因导致的慢性尿潴留情况下。膀胱从来没有完全排空过，因此导致少量尿的连续排出。-完全尿失禁，该种尿失禁为由于无力控制括约肌而彻底丧失对膀胱的控制。这是由于神经严重损坏的结果。在已知领域中，现行的治疗方法均基于三种不同的途径，例如见上述的公开物和Anderson K.E.的Pharmacology of lower urinarytract smooth muscles and penile erectile tissues,Pharmacological Reviews,1993,45,253-308。-降低逼肌的反应性，-改变感觉神经的神经传递，-改变尿道的阻力。根据第一个途径，逼肌的收缩是受副交感神经系统刺激的，乙酰胆碱为主要的介质。因此，可以用抗胆碱能的药物降低膀胱的活动过强。然而，由于它们对系统性胆碱能的副作用包括例如口干、便秘和心动过速，因此它们虽然有效但是使用有限。考虑到膀胱的过敏性常常与膀胱阻塞性疾病有关，因此给予抗胆碱能药物有激发急性尿潴留的危机。另一个降低逼肌反应性的药理途径为使用帮助开放钾通道的药物或使用钙拮抗剂，这些药物可以松弛平滑肌。然而，其缺点为由于这些药物产生的非特异性血管扩张作用导致显著的低血压作用。另外的降低逼肌活动的药理措施包括使用前列腺素合成抑制剂，在部分逼肌活动过度中实验了这些抑制剂，对于遗尿的病例取得了良好的效果但是也产生了严重的副作用。它们的应用基于这样一个事实，即人们发现在神经性刺激后膀胱中合成大量的前列腺素，而部分前列腺素似乎为逼肌收缩的介质。另外部分前列腺素与严重的急迫性尿失禁和部分尿道炎症性疾病的膀胱活动过强有关。因此，非甾体抗炎药可有效用于降低膀胱兴奋阈值，并因此对逼肌不稳定的病例有效。不幸的是它们具有在有效剂量时耐受性小的缺点，特别是在胃肠道中。同样，合成酶抑制剂不能阻止膀胱的兴奋性过度和由炎症例如间质性膀胱炎导致的痛觉过敏(见Rice A.S.C.,Topical spinaladministration of a nitric oxide synthase inhibitor prevents thehyperreflexia associate with a rat model of persistent visceralpain,Neuroscience Letters,1995,187,111-114)。然而，由于这些药物的药理模式的相对非特异性，目前仍然没有此类药物可以用于治疗。第二个途径(包括在由神经系统损伤导致的尿失禁的情况下改变感觉神经传递)包括实验使用作用于神经传递的药物，例如γ-氨基丁酸(GABA)或肽或嘌呤，它们均为尿道中重要的神经递质。人们也已知可以使用辣椒素进行膀胱内安装，有时可以得到令人满意的结果。然而，由于其短暂的作用，该治疗方法临床应用受到限制，此外仅在局部使用时可以获得效果。第三个途径考虑到这样一个事实即尿道平滑肌的紧张性是由不同的神经传递系统通过刺激α-受体介导的，这些神经传递系统包括例如肾上腺能神经传递系统，因此增加尿道压力的α-激动剂药物可以用于改变尿道阻力，有时可以产生令人满意的结果。然而，即使在使用α-拮抗剂的膀胱阻塞性疾病的情况下，使用这些化合物也有某些危险。在这些情况下，可以观察到括约肌活动过强，因此阻止了引起急迫尿失禁的规律性膀胱排空。而且，在此情况下，如第一个途径所述，在心血管系统观察到与α-拮抗剂活性有关的严重副作用-低血压。为增加紧张性尿失禁妇女的尿道阻力，使用了发现可以有效增加膀胱内压力和改变粘膜、血管和结缔组织结构的雌激素基疗法。通过将α-激动剂疗法与雌激素疗法结合观察到良好的结果。然而，必须报告使用雌激素疗法产生的熟知的副作用。到目前为止，市售的药用制剂仅仅在有限的病例中解决了该问题。然而，它们通常产生副作用，有时甚至是严重的。本申请人出乎意料和吃惊地发现下述的特殊类型的化合物在用于治疗上述各种类型的尿失禁时可以有利地使用，因为它们在用于治疗该类型的疾病时显示优于已知的制剂的药理模式。本专利技术的一个目的为具有下列通式的化合物或其盐在治疗尿失禁时的用途A-X1-NO2，其中A=R(COX)t,t为整数0或1；X=O、NH、NR1C其中R1C为具有1-10个碳原子的线性或支链烷基；R选自下列基团*组ⅠA)，其中t=1, 其中RⅡ5为氢、线性或可能时为支链C1-C3烷基；RⅡ6与RⅡ5意义相同，或当RⅡ5为H时，它可以为苄基RⅡ1、RⅡ2和RⅡ3相同或不同，为氢、线性或可能时为支链C1-C6烷基或C1-C6烷氧基或Cl、F、Br；RⅡ4为RⅡ1或溴；优选的化合物为其中RⅡ1、RⅡ2和RⅡ4为H、RⅡ3为氯且与NH邻位；RⅡ5和RⅡ6为H,X为O,X1为(CH2-CH2-O)2的化合物；(ⅠAb)为2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶羧酸的残基，当存在-COOH时，已知其为氟胺烟酸；优选的化合物为其中X=O的化合物；*ⅡA)选自当t=1时， 其中R2a和R3a为H、线性或可能时为支链取代或未取代的C1-C12烷基、烯丙基，条件为当两个中的一个为烯丙基时，另一个为H；优选R2a为H，烷基具有1-4个碳原子，R3a为H；R1a选自ⅡAa) 其中-在式(Ⅳ)化合物中，酮基布洛芬的残基RⅢ1为H,SRⅢ3中的RⅢ3为含有1-4个碳原子的直链或可能时为支链；RⅢ2为H、羟基；优选的化合物为其中RⅢ1和RⅢ2为H,R3a为H,R2a为甲基，X=O的化合物；-在式(ⅩⅪ)化合物中，卡洛芬的残基Rxxi0为H、1-6个碳原子的线性或可能时为支链烷基、连接有C1-C6烷基的C1-C6烷氧羰基、C1-C6羧基烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．下列各组化合物或它们的组合物在制备治疗尿失禁药物中的用途，这些化合物或它们的盐具有通式A-X1-NO2，其中A=R(COX)t,t为整数0或1；X=O、NH、NR1C其中R1C为1-10个原子的直链或支链烷基；R选自*组ⅠA)，其中t=1，其中RⅡ5为氢、直链或可能时为支链C1-C3烷基；RⅡ6与RⅡ5意义相同，或当RⅡ5为H时，它可以为苄基RⅡ1、RⅡ2和RⅡ3相同或不同，为氢、直链或可能时为支链C1-C6烷基或C1-C6烷氧基或Cl、F、Br；RⅡ4是RⅡ1或溴；优选的化合物为其中RⅡ1、RⅡ2和RⅡ4为H、RⅡ3为氯且与NH邻位；RⅡ5和RⅡ6为H,X为O,X1为(CH2-CH2-O)2的化合物；(ⅠAb)为2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶羧酸的残基，当存在-COOH时，已知其为氟胺烟酸；优选的化合物为其中X=O的化合物；*ⅡA)选自其中，当t=1时，R为其中R2a和R3a为H、直链或可能时为支链取代或非取代的C1-C12烷基、烯丙基，条件为当两个中的一个为烯丙基时，另一个为H；优选R2a为H，烷基具有1-4个碳原子，R3a为H；R1a选自ⅡAa)其中意义如下-在式(Ⅳ)(酮洛芬的残基)化合物中RⅢ1为H、SRⅢ3，其中RⅢ3含有1-4个碳原子的直链或可能为支链；RⅢ2为H、羟基；优选的化合物为其中RⅢ1和RⅢ2为H,R3a为H,R2a为甲基，X=O的化合物；-在式(ⅩⅪ)(卡洛芬的残基)化合物中Rxxi0为H、1-6个碳原子的直链或可能时为支链烷基、与C1-C6烷基连接的C1-C6烷氧基羰基、C1-C6羧基烷基、C1-C6链烷酰基，任选被卤素取代，苄基或卤代苄基、苯甲酰基或卤代苯甲酰基；Rxxi为H、卤素、羟基、CN、任选含有OH的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、乙酰基、苄氧基、其中Rxxi2为C1-C6烷基的SRxxi2；1-3个碳原子的全氟烷基、任选含有OH的C1-C6羧基烷基、NO2、氨磺酰基、其中烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨磺酰基，或其中烷基具有1-3个碳原子的二氟代烷基磺酰基；Rxxi1为卤素、CN、含有一个或多个OH的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、乙酰基、乙酰氨基、苄氧基，SRⅢ3与上述定义相同，为具有1-3个碳原子的全氟烷基、羟基、1-6个碳原子的羧基烷基、NO2、氨基、具有1-6个碳原子的一或二烷基氨基、氨磺酰基、具有1-6个碳原子的二烷基氨磺酰基，或上述定义的二氟代烷基氨磺酰基；或Rxxi与Rxxi1结合为1-6个碳原子的亚烷基二氧基；优选的化合物为其中Rxxi0为H，桥连在2位，Rxxi为H,Rxxi1为氯且与氮对位的化合物；R3a为H,R2a为甲基和X为O；-在式(ⅩⅩⅩⅤ)(thiaprofenic acid的残基)化合物中Ar为苯基、任选被卤素一或多取代的羟基苯基、1-6个碳原子的链烷酰基或烷氧基、1-6个碳原子的三烷基，优选1-3个碳原子，环戊基、O-己基、O-庚基、杂芳基、优选噻吩基、任选含有OH的呋喃基、吡啶基；优选的式(ⅩⅩⅩⅤ)化合物为其中Ar为苯基，R3a为H,R2a为甲基，X为O的化合物；-在式(Ⅱ)(舒洛芬的残基)化合物中，优选其中R3a为H,R2a为甲基，X为O的化合物；-在式(Ⅵ)化合物中，优选的化合物为当R2a为甲基时的吲哚洛芬，当R2a为H,R3a为甲基和X为O时的吲哚布芬-在式(Ⅷ)化合物中，优选其中R3a=R2a=H且X为O的依托度酸；-在式(Ⅶ)化合物中，优选当R3a为H,R2a为甲基和X为O时的非诺洛芬；-在式(Ⅲ)化合物中，优选当R3a=R2a=H和X为O时的芬布芬；-在式(Ⅹ)(托美丁的残基)化合物中，R3a=R2a=H和X为O；-在式(Ⅸ)(氟比洛芬的残基)化合物中，R3a=H,R2a=CH3且X为O；ⅡAb):其中意义如下-当Ⅲa)含有-CH(CH3)-COOH时，已知其为普拉洛芬α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-乙酸；优选R2a=H,R3a=CH3且X=O；-当残基(ⅩⅩⅩ)含有-CH(CH3)-COOH时，已知其为贝尔洛芬(bermoprofen)二苯并[b,f]oxepin-2-乙酸，优选X=O,R2a=H,R3a=CH3；-残基(ⅩⅩⅪ)已知为CS-670:2-[4-(2-氧代-1-亚环己基甲基)苯基]丙酸，当基团为-CH(CH3)-COOH时；优选R2a=H,R3a=CH3且X=O；-残基(ⅩⅩⅫ)衍生自含有基团-CH2-COOH的已知的pemedolac，优选R2a=R3a=H,X=O；-当残基(ⅩⅩⅩⅢ)用-CH2-COOH饱和时，已知其为pyrazolac:4-(4-氯代苯基)-1-(4-氟代苯基)-3-吡唑基酸衍生物；优选R2a=R3a=H且X=O；-当残基(ⅩⅩⅩⅥ)用-CH(CH3)-COOH饱和时，已知其为扎托洛芬。当该残基用羟基或氨基或酸盐饱和时，这些化合物已知为二苯并噻庚因衍生物。优选R2a=H,R3a=CH3和X=O；-当残基(ⅩⅩⅩⅦ)为CH2-COOH时，它衍生自已知的mofezolac:3,4二(对-甲氧基苯基)异噁唑-5-乙酸；优选R2a=R3a=H,t=1,X=O；*组ⅢA)，其中t=1,其中RⅣd和RⅣd1至少一个为H，另一个为直链或可能时为支链C1-C6烷基，优选C1-C2，或其中烷基具有1-6个碳原子的二氟代烷基，优选C1，或RⅣd和RⅣd1结合形成亚甲基；RⅣ具有下列意义其中ⅢA)组化合物具有下列意义-在式(Ⅱ)化合物中RⅣ-Ⅱ为具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有1-7个碳原子的烷氧基甲基、具有1-3个碳原子的三氟烷基、乙烯基、乙炔基、卤素、具有1-6个碳原子的烷氧基、其中烷基具有1-7个碳原子的二氟代烷氧基、具有1-7个碳原子的烷氧基甲氧基、其中烷基具有1-7个碳原子的烷硫基甲氧基、其中烷基具有1-7个碳原子的烷基甲硫基、氰基、二氟甲硫基取代的苯基或其中烷基具有1-8个碳原子的苯基烷基；优选RⅣ-Ⅱ为CH3O、RⅣd为H,RⅣd1为CH3，并已知为萘普生的残基；X=NH,X1=(CH2)4或(CH2CH2O)2；也优选其中X=O的相同的化合物；-在优选的式(Ⅹ)化合物中，已表明为对氧洛芬的残基，RⅣd为H,RⅣd1为CH3,X=NH或O且X1=(CH2)4或(CH2CH2O)2；-在式(Ⅲ)化合物中RⅣ-Ⅲ为C2-C6烷基，甚至可能时为支链，C2和C3烷氧基、烯丙氧基、苯氧基、苯硫基、具有5-7个碳原子的环烷基、任选在1位被C1-C2烷基取代；优选的化合物为其中RⅣ-Ⅲ为下式RⅣd为H,RⅣd1为CH3的化合物，该化合物已知为布洛芬的残基；X=NH,X1=(CH2)4或(CH2CH2O)2；也优选其中X=O的相同的化合物；*组ⅣA)其中A=RCOO,t=1，已知吲哚美辛的残基已表示出来。*组ⅤA)选自-ⅤAa)选自下列的灭酸盐其中t=1-ⅤAb)，尼氟灭酸，其中t=1-ⅤAc),COX2抑制剂，其中t=0,R如下-ⅤAd)利尿剂的衍生物，其中t=1,R如下-ⅤAe)利尿剂的衍生物，其中t=1,R如下该水凝胶的模量，尤其是在包含作为交联剂的附加的含聚硅酮单体和结构Ⅰ的含聚硅酮单体的水凝胶中。当结构Ⅰ的单体比现有技术中描述的单体存在的量少时，就可以有效降低聚硅酮水凝胶的模量，从而允许使用低水平的结构Ⅰ的含聚硅酮单体，同时保持本发明的聚硅酮水凝胶的弹性。这一效果似乎很可能是因为该硅氧烷基团不如现有技术中使用的含聚硅酮单体例如TRIS松散。根据本发明制造的聚合物可以用于制造具有高的透氧性、好的弹性的软接触透镜，而且制造成本低、效率高。本发明的聚合物可以用于制造需要生物适应性和高透氧性的医用装置，最好是接触透镜。</p><p>这里使用的术语“单体”是指可以聚合的低分子量化合物(即通常具有平均分子量低700的化合物)和指含有还能够进一步聚合的官能团的高分子量化合物或聚合物介质，有时称为大分子单体(即通常具有平均分子量大于700的化合物或聚合物介质)。这样，就应该理解，术语“含聚硅酮单体”和“亲水单体”包括单体、大分子单体和预聚物。预聚物是部分聚合的单...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·德索尔达托，F·桑尼科洛，
申请(专利权)人：尼科克斯公司，
类型：发明
国别省市：