转运活性成分通过屏障的制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种以小滴（特别是液滴）形式应用一种活性成分的制剂。该制剂具有至少一层或多层两亲分子或一种两亲物质的类膜外层，特别用于转运一种活性物质进入和通过天然屏障和细孔（例如皮肤等类似物）。该制剂无加溶点，或者其组成在最大渗透力时远离加溶点。该制剂至少含两种成分，它们在该制剂的悬浮剂（通常为水）中的溶解度不同，其系数至少为１０。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及活性成分以非常小的液滴形式给药的新制剂，该液滴可悬浮于液体介质中，具有一种由一个或多个分子层组成的类膜外层，含有一种活性成分并特别适合于转运活性成分通过屏障，例如皮肤、粘膜、器官等中的天然渗透性屏障和细孔。另外，本专利技术还涉及这种制剂的生产方法，尤其是活性成分的非侵袭性给药制剂的生产方法。活性成分的给药经常受限于诸如皮肤的天然屏障，它们阻碍活性成分的充分引入。这是因为它们对于活性成分来说没有足够的渗透性。例如，由于皮肤的渗透性屏障，目前的大多数治疗药剂必须通过口服或胃肠外(静注、肌注、腹膜内注射)给药。气雾剂的肺内和鼻内应用、直肠栓剂的应用、凝胶的粘膜应用、眼用制剂等仅作用于某些位置，并且不带任何活性成分。由于表皮蜡层的存在，活性成分引入植物组织要经受更大的限制。适于透过这种渗透性屏障的活性成分制剂的非侵袭性给药在许多情况下是有优势的。例如在人和动物中，这种制剂的经皮给药可保护所给的活性成分不在胃肠道中分解，并可使此剂在体内的分布得到改进；它可影响此药的药物动力学，并形成一种常见而简单的非侵袭性治疗(Karzel，K.，Liedtke，R.K.(1989)药物研究(Arzneim.Forsch./Drug Res.)39，1487-1491)。在植物中，提高通过或进入表皮的渗透性，可降低所要获得效果的活性成分的浓度，另外还可明显降低环境污染(Price，C.E.(1981)，植物表皮(D.F.Cutler，K.L.Alvin，C.E.Price出版)，学报，纽约，237-252页)。已经频繁地讨论了通过适宜的方法来影响皮肤的渗透性(参见，例如Karzel和Liedtke，同上，)。尤其值得提及的是例如喷射注射(Siddiqui&Chien(1987)Crit.Rev.Ther.Drug.Carrier，Syst.3，195-208)、电场的应用(Burnette&Ongpipattanakul(1987)J.Pharm.Sci.76，765-773)或诸如溶剂或表面活性剂等化学添加剂的应用。例如Aungst等的著作中列出了许多非活性成分，用它们进行试验以提高一种水溶性活性成分(Nolaxon)进入皮肤的渗透性(1986，Int.J.Pharm.33，225-234)。众所周知的提高活性成分渗透过皮肤或粘膜的方法是基于渗透增强剂的应用。这种渗透增强剂含有非离子物质(长链醇、表面活性剂、两性离子磷脂)、阴离子物质(特别是脂肪酸)、阳离子长链胺、亚砜、以及各种氨基衍生物和两性氨基乙酸酯和甜菜碱。然而活性成分渗透入皮肤的难题尚未解决或者还没有得到满意的解决。Price的著作(1981，同上，)中总结了这些方法，它们已应用于提高活性成分通过植物表皮的渗透性。这些先前专用的渗透增强剂提高了通过皮肤或粘膜的渗透性屏障的能力，这是因为它们可增强屏障中类脂部分的流动性。应用化学渗透增强剂时，先前通常是将它们简单地加入含有活性成分的混合物中；添加剂有时也仅应用于人的皮肤，尤其是以有机溶液的形式。此给药形式与前面研究讨论的添加剂作用的原理有关。通常假定一方面此药剂渗透性的提高是基于皮肤的软化(流化作用)(Golden等(1987)J.Pharm.Sci.76，25-28)。一般来说，皮肤的软化与皮肤表面及其保护性屏障的性质的破坏有关，因而这是不能接受的。另一方面，可以看到某些活性成分是以与添加剂形成低分子量复合体的形式渗透过皮肤的(Green等(1988)Int.J.Pharm.48，103-111)。到目前为止，离开这些概念(诸如类脂悬浮液的表皮应用)尚未提出多少改进的建议。这些悬浮液典型地包含许多囊或O/W或W/O乳化剂。基于一种类脂-脂质体(Patel，Bioch.Soc.Trans.，609th Meeting，13，513-517，1985，Mezei，M.Top.Pharm.Sci.(Proc.45Th Int.Congr.Pharm.Sci.F.I.P.)345-58 Elsevier，Amsterdam，1985)的载体，其经皮应用主要影响活性成分的动力学，几位作者已在理论上进行了讨论。也讨论了常规类脂囊的应用，此囊如果要通过皮肤也是非常不完全，如本专利申请所示。因此，脂质体、niosomes或其它常规类脂囊限于皮肤的外层使用。从某种相同的意义上来说，日本专利申请JP61/271204 A2(86/271204)是通过将氢醌葡糖苷醛用作一种原料而应用脂质体，此原料可增加活性成分的稳定性。WO87/1938 A1中提出以“经皮小片”的形式应用带有活性成分的类脂囊，同时还应用一种胶凝剂。通过这种方法，可能会延长作用时间；但是活性成分的渗透力几乎没有提高。通过将大量的促进渗透的聚乙二醇和脂肪酸与类脂囊一起应用，Gesztes和Mezei(1988，Anesth.Analg.67，1079-1081)用含利多卡因的载体成功地达到局部止痛，然而这只是在闭合应用数小时后产生，并仅在小的范围内。另外还发现了适于渗透入或渗透过渗透性屏障的载体制剂。例如，通过应用一种特殊制剂可能第一次引人注目地超过了Gesztes和Mezei的结果，它含有滤过的、含洗涤剂的类脂囊(脂质体)，其所要求的最佳类脂/表面活性剂的含量为1-40/1，而实际上通常为4/1。而且还认识到，为了能渗透过屏障的细孔(诸如皮肤的细孔)，所有这些载体有充足的弹性，适于渗透入和渗透过渗透性屏障。特别的是，如果载体在应用之后在渗透性屏障上形成一种梯度，那么在这种情况下，他们倾向于自发地透过渗透性屏障。在DE 41 07 152和DE 41 07 153专利申请中第一次描述了载体，即下面提到的转运体(transfersomes)；它们用于将活性成分运输过几乎所有渗透性屏障。转运体在几种基本特性方面与前面所述用于表面的脂质体不同，也与其它载体不同。通常转运体比常规胶束状载体制剂大得多，因此有不同的扩散规律。例如，渗透性不是驱动压力的线性函数，这是脂质体的情况，在转运体情况中，与脂质体或其它已知相似载体系统相反，其渗透力随着压力的增加呈不相称或非线性增加。而且通过转运体而引入细孔的物质在人体中可发挥的生物学或治疗潜力几乎为可获得的最大潜力的100％。例如，超过50％且经常超过90％的活性成分可规则地到达人体的目标位置，它们已被经皮应用并包裹于转运体中。这些转运体含有一种活性物质，它相当于含量的至多99mol％，至少此物质的0.1mol％，通过它可获得此滴的加溶点，这些转运体描述于EP91114163和PCT/EP91/01596中。边界活性物质的含量可使转运体达到加溶极限的最佳近似值(该活性物质可使转运体完全不稳定)，以致于它们有足够的弹性而能渗透过屏障的细孔，诸如皮肤中的那些细孔。因此边界活性物质的含量被认为是转运体渗透力的决定条件，其渗透力大于脂质体或已知相似的载体的渗透力。对于这种有渗透力的高品位制剂的配方，现在非常需要它不限于所指定的含量范围。因此提出用于活性成分给药的转运体是本专利技术的一个目的，此转运体或没有加溶点，或远离加溶点，并且可以将活性成分快速而有效地转运过屏障和细孔。另外本专利技术的一个目的是使转运体本文档来自技高网...

【技术保护点】
以液滴形式应用、给予或转运至少一种活性成分特别是为药物和生物的目的而进入和通过屏障和细孔例如皮肤或类似物的制剂，此液滴可以悬浮于一种液体介质并且提供一个由一层或几层两亲载体物质组成的类膜外层，此载体物质含有至少两种物理化学上不同的成分，其特征在于：提供至少两种成分，这两种成分在制剂的悬浮介质通常为水中具有不同的溶解度，其系数至少为１０，以这些物质的含量为基准，其中加溶成分的含量小于０．１摩尔百分数，由此达到此包裹液滴的加溶点，或者达不到此加溶点。

【技术特征摘要】
1.以液滴形式应用、给予或转运至少一种活性成分特别是为药物和生物的目的而进入和通过屏障和细孔例如皮肤或类似物的制剂，此液滴可以悬浮于一种液体介质并且提供一个由一层或几层两亲载体物质组成的类膜外层，此载体物质含有至少两种物理化学上不同的成分，其特征在于提供至少两种成分，这两种成分在制剂的悬浮介质通常为水中具有不同的溶解度，其系数至少为10，以这些物质的含量为基准，其中加溶成分的含量小于0.1摩尔百分数，由此达到此包裹液滴的加溶点，或者达不到此加溶点。2.如权利要求1的制剂，其特征在于无论浓度是多少，两亲成分不加溶。3.如权利要求1和2的制剂，其特征在于一种或多种可溶性较大成分的溶解度，特别是水溶解度，至少为10-3-10-6M，一种或多种可溶性较小成分的溶解度，特别是水溶解度，至少为10-6-10-10M。4.如权利要求1至3中任一的制剂，其特征在于一种或多种可溶性较大成分的溶解度与一种或多种可溶性较小成分的溶解度的差异约在10-107之间，优选约在102-106之间，特别优选约在103-105之间。5.如权利要求1至4中的一种制剂，其特征在于此制剂渗透过细孔的渗透力至少是小分子渗透力的0.001％，优选为0.1％，此渗透基本无阻碍。6.如权利要求1至5中的一种制剂，其特征在于转运体的渗透力与参比颗粒的渗透力之比P(转运体)/P(参比)明显小于屏障中的细孔，此叁比颗粒例如水，当屏障本身是测定点时，此比在10-5至1之间，优选在10-4至1之间，特别优选在10-2至1之间。7.如权利要求1至6中的一种制剂，其特征在于此制剂含有至少两种不同溶解度的两亲成分，以形成一种载体物质和/或一种约为一液滴量的亲水液体的类膜外层，其中活性成分含于类膜外层中或上的载体物质中，和/或亲水液体中。8.如权利要求1至7中的一种制剂，其特征在于包裹液滴的囊半径是大约25至500nm，优选大约50至200nm，特别优选大约80至100nm。9.如权利要求1至8中的一种制剂，其特征在于外层是双层的。10.如权利要求1至9中的一种制剂，其特征在于一个或多个两亲成分含有生理上可耐受的不同极性的类脂和/或一种或多种活性成分。11.如权利要求1至10中的一种制剂，其特征在于两亲物质含有一种生物来源的类脂或一种相应的合成类脂，或者一种这些类脂的衍生物，特别是二酰基或二烷基甘油磷酰乙醇胺偶氮聚羟乙烯衍生物、二癸酰磷脂酰胆碱或二酰基磷基寡麦芽糖酰胺、甘油酯、甘油磷脂、类异戊二烯脂、鞘脂类、类固醇、固醇、一种含硫或含烃类脂，或者一种可形成稳定结构诸如双层的不同的类脂，优选含有一种半质子化液体脂肪酸，特别是磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、鞘氨醇磷脂、糖鞘脂，例如脑苷脂、N-脂酰基鞘氨醇聚己糖酯、硫苷脂、鞘氨醇缩醛磷脂、神经节苷脂或其它糖脂，或者一种合成类脂，优选二油酸酰基、dilinolyl、dilinolenyl、二亚麻酰基、dilinolinoyl或二花生酰基、二月桂酰基、十四酰基、二棕榈酰基、二硬脂酰基磷脂或一种相应的二烷基或鞘氨醇衍生物、糖脂或其它相同链或混合链酰基类脂或烷基类脂。12.如权利要求1至11中的一种制剂，其特征在于低溶性两亲成分含有一种合成类脂，优选肉豆蔻脑酰、棕榈油酰、岩芹酰、petroselaidyl、油酰、反油酰、顺式或反式11-十八碳烯酰、亚油酰、亚麻酰、linolaidyl、十八烷四烯酰、二十碳-11-烯酰、二十烷酰、二十碳二烯酰、二十碳三烯酰、花生酰、顺式或反式二十二烷酰、二十二烷二烯酰、二十二烷三烯酰、二十二烷四烯酰、已酰基、月桂酰、十三烷酰、肉豆蔻酰、十五烷酰、棕榈酰、十七酰、硬脂酰或十九酰、甘油磷脂或相应的支链衍生物，或一种相应的鞘氨醇衍生物、糖脂或不同的酰基类脂或烷基类脂；高溶性两亲成分由上面列举的任一种低溶性成分衍生而来，并且为了增加溶解度，与丁酰、戊酰、己酰、庚酰、辛酰、壬酰、癸酰、十二烷或十一酰取代基或一种相应的单不饱和或多不饱和或其支链取代基或者几种相互独立的选择取代基，和/或者与可提高溶解度的不同原料进行取代和/或配合和/或缔合。13.如权利要求1至12中的一种制剂，其特征在于应用于人或动物皮肤的两亲物质的总量是转运体的0.01至40重量％，优选为0.1至15重量％，而且尤其优选为1至10重量％。14.如权利要求1至13中的一种制剂，其特征在于应用于植物的两亲物质的总量为0.000001至10重量％，优选为0.001至1重量％，并且尤其优选为0.01至0.1重量％。15.如权利要求1至14中的一种制剂，其特征在于它含有的活性成分为肾上腺皮质抑制剂、β-抑肾上腺素剂、雄激素或抗雄激素剂、抗寄生物剂、同化剂、麻醉剂、止痛剂、回苏剂、抗变应性剂、抗心律失常剂、抗动脉硬化剂、抗气喘剂和/或支气管痉挛解痉剂、抗菌剂、抗抑郁剂和/或抗精神病剂、抗糖尿病剂、解毒剂、止吐剂、抗癫痫剂、抗纤溶剂、抗惊厥剂或抗胆碱能剂、酶、辅酶或相应的抑制剂、抗组胺剂、抗高血...

【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈尔塞夫克，
申请(专利权)人：伊迪亚股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]