芦沙坦的结晶方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 芦沙坦钾是一种可用于治疗高血压和充血性心力衰竭的血管紧张肽Ⅱ拮抗剂（Ⅰ）。本发明专利技术涉及为了获得成功制剂必要的所需晶体形态和体相物理性质，利用加入反溶剂结合大量加入晶种的芦沙坦钾的控制结晶的方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术背景也称为2-丁基-4-氯代-1--5-(羟基甲基)咪唑钾盐的芦沙坦(losartan)钾已经被批准用于治疗高血压。已知芦沙坦抑制八肽激素血管紧张肽II(AII)的作用，因此可用于减轻血管紧张肽引发的高血压。肾素酶作用于血浆α2-球蛋白(血管紧张肽原)产生血管紧张肽I，然后其通过血管紧张肽转化酶转变成AII。后一种物质是一种很强的血管加压剂，已经被指定作为一种在各种哺乳动物诸如大鼠、狗和人中产生高血压的引发剂。芦沙坦抑制了AII在靶细胞上其受体处的作用并因此防止了由这种激素-受体相互作用引起的血压的上升。通过将芦沙坦对由于AII导致的患动脉粥样硬化和/或高胆固醇和/或高血压的哺乳动物给药，血压得到了降低。芦沙坦也可通过降低总胆固醇用于治疗高胆固醇。作为分步联合疗法(首先利尿剂)或作为一种物理混合物，将芦沙坦与一种利尿剂诸如速尿灵或双氢克尿塞一起给药增强了芦沙坦的抗高血压效果，同时也治疗动脉粥样硬化和降低胆固醇水平。将芦沙坦与一种非甾体消炎药(NSAID)一起给药可防止有时由NSAID的给药引起的肾衰竭。附图的简要说明附图说明图1.所述结晶方法的设备布置图。本专利技术的详细说明本专利技术涉及为了获得对于成功的制剂必要的所需晶体形态和体相物理性质，利用加入反溶剂并结合大量加入晶种的芦沙坦钾的控制结晶方法。本专利技术的芦沙坦钾结晶方法包括下列步骤a)蒸馏含芦沙坦钾的异丙醇-水混合物直到水含量为约2.4-约2.8％；b)将混合物冷却到约65-约70℃；c)在约60-约65℃将约0.5％(重量)磨细的芦沙坦钾在环己烷中的淤浆以约0.3l/min的速率加入到容器中，直到在约1.8-约2.3％水含量下达到浊点；d)将所述混合物老化约十分钟；e)在约60-约70℃的温度下加入约3-约10％(重量)磨细的芦沙坦钾以在所述混合物中加入晶种；f)在搅拌下，将加入晶种的混合物在约60℃到回流温度的范围内老化约1-约2小时；g)在将混合物维持在约68℃的情况下，用约两小时时间加入约60-65℃的环己烷溶液；h)在通过加入在约50∶50到80∶20体积比率之间的环己烷和异丙醇以维持恒定体积情况下，将所述混合物恒体积蒸馏到约0.5％的水含量；i)蒸馏所述混合物到约200g/l的淤浆密度和约0.1％以下的水含量，如果需要同时加入环己烷以维持约为50∶50到60∶40环己烷和异丙醇的体积比率；j)将混合物冷却到约20-约30℃；k)将混合物过滤以分离结晶的芦沙坦钾；l)用75∶25环己烷∶异丙醇清洗结晶物；m)用环己烷清洗结晶物；和n)在约45-约50℃的温度和在真空下，干燥结晶的芦沙坦钾。在上面所述方法的一个实施方案中，加入了约3-约8％(重量)磨细的芦沙坦钾晶种。在上面所述方法的一个实施方案中，所述异丙醇-水蒸馏步骤进行到水含量达到约2.6-约2.8％为止。在上面所述方法的一个实施方案中，所述环己烷-芦沙坦钾淤浆至达到约1.8-约2.0％水含量时的浊点。在上面所述方法的一个实施方案中，加入晶种步骤时的温度为约65-约70℃。在上面所述方法的一个实施方案中，所述恒体积蒸馏进行到水含量低于0.5％。在上面所述方法的一个优选实施方案中，加入了约5％(重量)磨细的芦沙坦钾晶种。在上面所述方法的一个优选实施方案中，所述磨细的芦沙坦钾晶种的粒度为约8到约10微米。芦沙坦是为大家所熟知的2-丁基-4-氯代-1--5-(羟基甲基)咪唑钾盐(式I)，其已经显示出作为一种AT1选择性血管紧张肽II拮抗剂可用于治疗高血压。 芦沙坦钾芦沙坦钾可使用美国专利5138069和WO93/10106或其三个美国对应专利即1992年7月14日授权的美国专利5130439、1993年4月27日授权的美国专利5206374和1992年7月10日提出的美国专利申请系列号07/911813之一所述的反应和技术来制备。上面这些有关芦沙坦的参考文献通过引用并入本文。芦沙坦钾制备方法通过采用一个未受控制的蒸馏处理经成核作用而结晶的物质来改进。晶体形状是小而扁平的棒状。为了对这种已有的结晶方法更好地控制，所述“蒸馏”方法某种程度上的改进包括加入晶种和维持恒溶剂组成。但是，得到产物的形态是大的3-D簇形。这种物质不能使用已有的制备方法制备。比较通过不同实验结晶方法产生的小而扁平棒状制剂与簇状制剂的特征的实验最后证实了在制剂中晶体大小和形态的重要性。这导出了在总体芦沙坦钾上严格的粒度和堆积密度技术规格要求。反溶剂控制的加入晶种方法的使用涉及我们先前的工作且需要作出改进。作为反溶剂的环己烷而不是蒸馏被用作结晶的主要驱动力。这可比蒸馏更多地控制饱和的过程。(环己烷被用作一种反溶剂。在环己烷中使用了晶种，但是不是用于测定浊点)。但是，由于钾盐的过饱和及然后自发成核的趋向，单独的反溶剂或其中含一些晶种的反溶剂的使用仍导出不同的物理性质。这种方法的改进包括更严格的温度控制、更严格的水含量控制和饱和时大的晶种量。这是所述方法能够产生具有所需的粒度分布和成功制剂所需的形态的晶体的关键。本方法使用更传统的结晶概念，就是说，利用加入反溶剂来控制饱和的过程和控制晶体生长。在该方法中，所述芦沙坦钾盐、异丙醇∶水溶液被蒸馏到约2.6％的KF。加入含有少量晶种的环己烷(0.5％晶种是指在所期待的K盐产物的溶液中占5％(重量)，它是期待结晶量的5％)直到结晶开始(称为“浊点”)。晶种被加入到环己烷中以帮助防止该批料的过饱和。这样，晶种在环己烷加入的最初阶段被溶解，但是随着该批量物质接近于饱和，晶种将不再溶解而出现浑浊。在一些过程中，难以确定浊点。在约2.4％的KF下一些批料出现浑浊。当该批料在2.25％的KF处加入晶种时，晶种溶解。因此，单独浊点不能用作饱和点唯一的诠释。随着使用该方法更多经验的获得，KF范围被收窄，因此减少了确定浊点的需要。确切地说，5％晶种的加入是基于加入一定量的环已烷淤浆后的KF确定的。这样，当足够的环己烷/晶种被加入而将该批料的KF降低到约1.8-约2.0％时，就将该批量用5％磨细的晶种加入晶种。在先有方法中，磨细的晶种的使用导致了簇的形成。在本方法中，在晶种加入后导入了一“重结晶(annealing)”期，依此，作为粉碎的结果在晶体中产生的应力点通过系统的动态溶解度平衡释放。在“重结晶”期的最后，缓慢将剩余的环己烷加入到所述批料中使环己烷∶异丙醇的体积比率为约55∶45。这时，处理按照全蒸馏法继续进行。其优点是KF降低很多(1.2-1.3％对1.5-1.6％)，从而使更多批料结晶。事实上，约50％的批料在该KF下结晶。结果，蒸馏时间周期在成核作用和晶体生长中变成不那么重要的因素。结晶方法的流程图 下面实施例进一步说明芦沙坦钾的制备，但是其不能被认为或看作是对所附权利要求书中所述的本专利技术范围的限定。实施例12-正丁基-4-氯代-1--1H-咪唑-5-甲醇钾盐将异丙醇(23.4kg)加入到一个50加仑容器中，接着加入7.5kg2-正丁基-4-氯代-1--1H-咪唑-5-甲醇游离酸(纯度98.6％(重量))。将该批料加热到35-45℃，加入1.864kg 8.91N KOH然后老化一小时。加入80ml 8.91N KOH，老化15分钟后，游离酸含量降低到2.02％。最后，加本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种芦沙坦钾的结晶方法，包括下列步骤： ａ）蒸馏含芦沙坦钾的异丙醇－水混合物直到水含量为约２．４－约２．８％； ｂ）将该混合物冷却到约６５－约７０℃； ｃ）在约６０－约６５℃，将约０．５％（重量）磨细的芦沙坦钾在环己烷中的淤浆以约０．３ｌ／ｍｉｎ的速率加入到容器中直到在约１．８－２．３％水含量下达到浊点； ｄ）将所述混合物老化约十分钟； ｅ）在约６０－约７０℃的温度下，加入约３－约１０％（重量）磨细的芦沙坦钾以在所述混合物中加入晶种； ｆ）在搅拌下，将加入晶种的混合物在约６０℃到回流的温度范围内老化约１－约２小时； ｇ）在将混合物维持在约６８℃的温度下，用约两小时时间加入约６０－６５℃的环己烷溶液； ｈ）在通过加入在约５０∶５０到８０∶２０体积比率之间的环己烷和异丙醇维持恒定体积情况下，将所述混合物恒体积蒸馏到约０．５％的水含量； ｉ）蒸馏所述混合物到约２００ｇ／ｌ的淤浆密度和约０．１％以下的水含量，如果需要同时加入环己烷以维持约５０∶５０到约６０∶４０的环己烷和异丙醇的体积比率； ｊ）将该混合物冷却到约２０－约３０℃； ｋ）将该混合物过滤以分离结晶芦沙坦钾； ｌ）用７５∶２５环己烷∶异丙醇清洗结晶物； ｍ）用环己烷清洗结晶物；和 ｎ）在约４５－约５０℃的温度和在真空下干燥结晶的芦沙坦钾。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：P布林，EA迪内曼，AD埃普斯坦，KA拉森，MT肯尼迪，H马哈德范，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]