吡唑并嘧啶和吡唑并三嗪制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及如右下通式的吡唑并嘧啶和吡唑并三嗪和其药用盐。出人意料地，这些化合物对５ＨＴ－６受体具有选择性亲和力。因而它们适合于治疗和预防中枢神经疾病，例如，精神病，精神分裂症，躁狂抑郁症，抑郁症，神经病，记忆减退，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化，阿尔茨海默氏疾病和亨廷顿氏舞蹈病。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及如下通式的吡唑并嘧啶和吡唑并三嗪和其药用盐 其中R1表示被一个或多个低级烷基，卤素，低级烷氧基任选取代的苯基，甲苯基，吡啶基，萘基或噻吩基；R2表示氢，低级烷基，低级烷硫基或羟基-低级烷氧基；R3表示氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，任选地被一个或多个低级烷基，苄基，苯基或羟基-低级烷基取代的哌嗪基，吗啉基，咪唑基，(CH3)2N(CH3)nNH-,(CH3)2N(CH2)nO-或吗啉基-(CH2)nO-其中n表示2或3；R4表示氢，低级烷基或羟基-低级烷基；R5表示氢，卤素，低级烷基，C3-C6-环烷基，低级烷基-低级烷氧基，羟基-低级烷基-低级烷氧基，(CH3)2N(CH2)nNH-，哌嗪基，其任选地被低级烷基取代，甲基-哌嗪基，其任选地被低级烷基取代，吗啉基，甲基吗啉基，二-低级烷基氨基或二-低级烷基氨基-低级烷基，或R4和R5一起表示基团-(CH2)m-或-CH2-S-CH2-,m=3或4。这些化合物出人意料地对5HT-6受体具有选择性亲和力。因而它们适合于治疗和预防中枢神经疾病，例如，精神病，精神分裂症，躁狂抑郁症(Bryan L.Roth et al.，药理学实验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.),268,p1403-1410(1994))，抑郁症(David R.Sibley et al.,分子药理学(Mol.Pharmacol.),43,p320-327(1993))，神经病(Anne Bourson etal.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,274,p173-180(1995)；R.P.Ward et al.,神经科学(Neuroscience),64,p1105-1110(1995))，记忆减退，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化，阿尔茨海默氏疾病和亨廷顿氏舞蹈病(Andrew J.Sleight etal.,神经传递(Neurotransmissons),11,p1-5(1995))。本专利技术的主题是式Ⅰ-A和Ⅰ-B的新化合物和其药用盐，其作为治疗活性物质的用途，其生产，含有这些化合物的一种或多种(任选地以一种其药用盐的形式)的医药，以及这种医药的生产。对于上述用途，下列化合物是优选的。特别优选的通式Ⅰ-A化合物是其中R3表示氨基的化合物，例如3-苯磺酰基-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，3-(4-异丙基-苯磺酰基)-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(萘-2-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，3-(4-氟-苯磺酰基)-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，3-苯磺酰基-5-环丙基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，3-苯磺酰基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-8-基胺，3-苯磺酰基-5-异丙基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-2-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-3-(甲苯-3-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，3-苯磺酰基-5-甲氧基甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基胺，3-苯磺酰基-N5,N5-二甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺，3-苯磺酰基-N5-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺，3-苯磺酰基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺和3-苯磺酰基-5-二甲基氨基甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺。而且，在式Ⅰ-A中R3表示哌嗪基的化合物是优选的，例如，3-苯磺酰基-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-(4-叔丁基苯磺酰基)-5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-l-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-苯磺酰基-5,6-二甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-苯磺酰基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-5-丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-苯磺酰基-5-环丙基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-苯磺酰基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-8-哌嗪-1-基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-苯磺酰基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-8-哌嗪-1-基-5H,7H-吡唑并[1,5-a]噻吩并[3,4-d]嘧啶，5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-3-(噻吩-2-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-苯磺酰基-2-乙基-8-哌嗪-1-基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶和5-甲基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-哌嗪-1-基-3-(甲苯-2-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶。而且，已经提到的之中，优选其中R3表示甲基哌嗪基的式Ⅰ-A和Ⅰ-B的化合物，例如，3-苯磺酰基-5-环丙基-2-甲硫基(methylsulphanyl)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-苯磺酰基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-苯磺酰基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-5H,7H-吡唑并[1,5-a]噻吩并[3,4-d]嘧啶，3-苯磺酰基-5-异丙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶和2-[3-苯磺酰基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氧基]-乙醇。8-苯磺酰基-7-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基胺和8-苯磺酰基-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-甲硫基(methylsulphanyl)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪是其他优选的通式Ⅰ-B的三嗪。用于本说明书中的术语“低级烷基”指1至7，优选1至4个碳原子的本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下通式的化合物和其药用盐 ＊＊＊ 其中 Ｒ↑［１］ 表示被一个或多个低级烷基，卤素，低级烷氧基任选取代的苯基，甲苯基，吡啶基，萘基或噻吩基； Ｒ↑［２］ 表示氢，低级烷基，低级烷硫基或羟基－低级烷氧基； Ｒ↑［３］ 表示氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，任选地被一个或多个低级烷基，苄基，苯基或羟基－低级烷基取代的哌嗪基，吗啉基，咪唑基，（ＣＨ↓［３］）↓［２］Ｎ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＨ－，（ＣＨ↓［３］）↓［２］Ｎ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ－或吗啉基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ－，其中ｎ表示２或３； Ｒ↑［４］ 表示氢，低级烷基或羟基－低级烷基； Ｒ↑［５］ 表示氢，卤素，低级烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基，低级烷基－低级烷氧基，羟基－低级烷基－低级烷氧基，（ＣＨ↓［３］）↓［２］Ｎ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＨ－，哌嗪基，任选地被低级烷基取代，甲基－哌嗪基，任选地被低级烷基取代，吗啉基，甲基吗啉基，二－低级烷基氨基或二－低级烷基氨基－低级烷基，或 Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］ 一起表示基团－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－或－ＣＨ↓［２］－Ｓ－ＣＨ↓［２］－，ｍ＝３或４。...

【技术特征摘要】
EP 1998-3-11 98104346.61．如下通式的化合物和其药用盐其中R1表示被一个或多个低级烷基，卤素，低级烷氧基任选取代的苯基，甲苯基，吡啶基，萘基或噻吩基；R2表示氢，低级烷基，低级烷硫基或羟基-低级烷氧基；R3表示氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，任选地被一个或多个低级烷基，苄基，苯基或羟基-低级烷基取代的哌嗪基，吗啉基，咪唑基，(CH3)2N(CH2)nNH-,(CH3)2N(CH2)nO-或吗啉基-(CH2)nO-，其中n表示2或3；R4表示氢，低级烷基或羟基-低级烷基；R5表示氢，卤素，低级烷基，C3-C6-环烷基，低级烷基-低级烷氧基，羟基-低级烷基-低级烷氧基，(CH3)2N(CH2)nNH-，哌嗪基，任选地被低级烷基取代，甲基-哌嗪基，任选地被低级烷基取代，吗啉基，甲基吗啉基，二-低级烷基氨基或二-低级烷基氨基-低级烷基，或R4和R5一起表示基团-(CH2)m-或-CH2-S-CH2-,m=3或4。2．根据权利要求1的通式Ⅰ-A化合物，其中R3表示氨基。3．根据权利要求2的如下化合物3-苯磺酰基-5-甲基-2-甲硫基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，3-(4-异丙基-苯磺酰基)-5-甲基-2-甲硫基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，5-甲基-2-甲硫基-3-(萘-2-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，3-(4-氟-苯磺酰基)-5-甲基-2-甲硫基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，3-苯磺酰基-5-环丙基-2-甲硫基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，3-苯磺酰基-2-甲硫基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-8-基胺，3-苯磺酰基-5-异丙基-2-甲硫基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，5-甲基-2-甲硫基-3-(甲苯-2-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，5-甲基-2-甲硫基-3-(甲苯-3-磺酰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺，3-苯磺酰基-5-甲氧基甲基-2-甲硫基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基胺，3-苯磺酰基-N5,N5-二甲基-2-甲硫基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺，3-苯磺酰基-N5-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲硫基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺，3-苯磺酰基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲硫基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺和3-苯磺酰基-5-二甲基氨基甲基-2-甲硫基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺。4．根据权利要求1的通式Ⅰ-A化合物，其中R3表示哌嗪基。5．根据权利要求4的如下化合物3-苯磺酰基-5-甲基-2-甲硫基-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-(4-叔丁基苯磺酰基)-5-甲基-2-甲硫基-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-苯磺酰基-5,6-二甲基-2-甲硫基-7-哌嗪-1-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶，3-苯磺酰基...

【专利技术属性】
技术研发人员：M伯斯，C里莫，H斯塔德勒，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]