作为K激动剂的吡咯烷基和吡咯啉基乙胺化合物制造技术

下式的化合物及其盐， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ａ是氢，卤素，羟基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，氧代，ＯＹ其中Ｙ是羟基保护基或不存在； 虚线表示任选的双键，条件是，若虚线表示双键，则Ａ不存在； Ａｒ↑［１］是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，这些取代基选自卤素，羟基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，ＣＦ↓［３］，羧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基－羰基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基； Ａｒ↑［２］是选自苯基，萘基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基和嘧啶基的芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素，羟基，氨基，硝基，羧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基，二Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基，卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基硫代和磺酰甲基的取代基所取代； Ｒ↑［１］是氢，羟基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或ＯＹ，其中Ｙ是羟基保护基；以及 Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自选自氢，羟基，任选地被一个或多个羟基或卤素取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷氧基，任选被卤素取代的苯基，苯基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基，卤素取代的苯基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基，和（ＣＨ↓［２］）ｎＸ－Ｒ↑［４］，其中ｎ是１或２，Ｘ是Ｏ，ＮＨ或Ｓ而Ｒ↑［４］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，或者若Ａｒ↑［２］是苯基，－Ａｒ↑［２］－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ↑［２］）－是邻苯二甲酰亚胺基而Ｒ↑［３］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基，或者 Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］连同其结合的氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或吗啉环，任选地被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基或卤素取代。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新的吡咯烷基和吡咯啉基乙胺化合物及其药用盐，以及含有它们的药用组合物。本专利技术的药物活性化合物可用作为选择性的κ-受体激动剂。阿片样物质镇痛剂如吗啡是有治疗作用的，但由于其诸如药物依赖性和滥用的副作用，其使用被严格地限制。因此，需要具有高使用价值并降低引起药物依赖性的趋势的镇痛药。已进行了相当多的药理和生化研究发现了阿片样肽和阿片样物质受体，并且在包括人类的各样物种中的阿片样物质受体的亚型如μ,δ,κ的发现开创了专利技术新的镇痛药的征程。正如已认为阿片样物质镇痛剂，如吗啉是μ-受体激动剂一样，已研究了从基于μ-受体激动剂的作用中分离出基于κ-受体激动剂的作用。最近，已报道了源于上述观点的κ-选择性激动剂(κ-激动剂)，如EMD-61753 A.Barber等，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)，第113卷，第1317-1327页，1994年。其中一些实际上已进行了临床试验(Med.Res.Rev，第12卷，第525页，1992)。欧洲专利EP 0254545 B1公开各种乙二胺化合物。欧洲专利EP 0483580A2公开各种吡咯烷基化合物作为镇痛剂。国际公开WO96/30339公开了各种吡咯烷基异羟肟酸化合物作为选择性的κ-受体激动剂。本专利技术提供了下式化合物 及其盐，其中A是氢，卤素，羟基，C1-C6(优选C1-C4)烷基，卤代C1-C6(优选C1-C4)烷基，C1-C6(优选C1-C4)烷氧基，卤代C1-C6(优选C1-C4)烷氧基，氧代，OY其中Y是羟基保护基或不存在；虚线表示任选的双键，条件是，若虚线表示双键，则A不存在；Ar1是任选地被一个或多个(优选一到两个)取代基取代的苯基，这些取代基选自卤素，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，CF3，羧基-C1-C4烷氧基和C1-C4烷氧基-羰基-C1-C4烷氧基；Ar2是选自苯基，萘基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基和嘧啶基的芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选地被一个或多个(优选一到两个)选自卤素，羟基，氨基，硝基，羧基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基，二C1-C4烷基氨基，卤代C1-C4烷基，C1-C4烷基硫代和磺酰甲基的取代基所取代；R1是氢，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或OY，其中Y是羟基保护基；以及R2和R3各自选自氢，羟基，任选地被一个或多个(优选地一到五个)羟基或卤素取代的C1-C7烷基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C7(优选C1-C5)烷氧基，任选被卤素取代(优选被一个或两个卤素原子取代)的苯基，苯基C1-C7(优选C1-C5)烷基，卤素取代的苯基C1-C7烷基，和(CH2)nX-R4，其中n是1或2,X是O,NH或S而R4是C1-C3烷基，或者若Ar2是苯基，-Ar2-C(=O)-N(R2)-是邻苯二甲酰亚胺基而R3是C1-C7烷基，或者R2和R3连同其结合的氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或吗啉环，任选地被C1-C3烷基或卤素取代。若Ar2是苯基，R2R3N-C(=O)-在苯环上优选地位于2-(A-吡咯烷基)-1-Ar1-乙基-N(R1)-的间位或对位。当“A”为氧代时，显然，氧原子应通过双键结合到吡啶烷基上。本专利技术的式(Ⅰ)的吡咯烷基和吡咯啉基乙胺化合物表现出良好的κ-受体激动剂活性，并因此用作镇痛剂，麻醉剂，抗炎剂或神经保护剂，还可用于治疗哺乳动物，特别是人类受治者的关节炎，休克或官能性肠疾病如腹痛。具体地，这些化合物用于急性或慢性痛疼的镇痛剂。特别地，这些化合物用作哺乳动物中枢神经系统的镇痛剂。这些化合物还用作在所说对象中的由诸如烧伤(接触热，酸或其它试剂所致)，烫伤(接触热液体或蒸汽所致)，风湿症或其它类似原因所致的外周介导的发炎痛的镇痛剂。相应地，本专利技术提供了药物组合物，其用作镇痛剂，麻醉剂，抗炎剂或神经保护剂，以及用于治疗上述疾病，包括治疗有效量的式(Ⅰ)化合物和药用惰性载体。本专利技术还提供了治疗哺乳动物受治者的那些需要针对阿片样物质κ-受体的激动剂活性的疾病的方法，包括对所说受治者给予治疗有效量的式(Ⅰ)化合物。在本说明书中，术语“羟基保护基”指在合成过程中保护羟基防止副反应的官能团，包括，但不限于苄基，苯甲酰基，甲氧甲基，四氢吡喃基和三烷基甲硅烷基。术语“C1-C6烷基”在本文中指直链或支链的烷基，包括但不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等。术语“C1-C6烷氧基”在本文中指直链或支链的-OR(R是C1-C6烷基)，包括但不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基等。术语“卤素”指F,Cl,Br或I，优选F或Cl。术语“卤素C1-C6烷基”指直链或支链的，卤素取代的1-6个碳原子的烷基，包括但不限制于被1-13(优选1-5)个卤素原子取代的甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基。术语“卤素C1-C6烷氧基”指被1-13(优选1-3)个卤原子取代的C1-C6烷氧基。术语“卤代的苯基C1-C7烷基”指具有结合到其末端碳原子的苯基的C1-C7烷基，该苯基被1-5(优选1-2)个卤原子取代。优选的本专利技术化合物包括式(Ⅰ)化合物，其中A是氢，卤素，羟基，氧代或OY；或者若虚线是双键，则A不存在；Ar1是任选被一到三个选自卤素，羟基，C1-C4烷氧基，羧基C1-C4烷氧基和C1-C4烷氧-羰基-C1-C4烷氧基的取代基取代的苯基；Ar2是任选地被1-2个卤素或C1-C4烷氧基取代的苯基，吡啶基或噻吩基；R1是氢，羟基或C1-C4烷基；和R2和R3分别选自氢，任选地被一个或多个羟基或卤素取代的C1-C7烷基，C3-C6(优选地C3-C4)环烷基，C2-C6烯基，C2-C6(优选C2-C3)炔基，C1-C4烷氧苯基和卤代苯基C1-C7烷基，若Ar2是苯基，则-Ar2-C(=O)-N(R2)-是邻苯二甲酰亚胺而R3是C1-C7烷基，或者R2和R3连同其结合的碳原子一起形成吡咯烷或吗啉环。更优选的本专利技术的化合物包括式(Ⅰ)化合物，其中A是氢，F,Cl，羟基或OY，其中Y是甲氧甲基或四氢吡喃基；或若虚线是双键，则A不存在；Ar1是任选地被氯，羟基，甲氧基或羧甲氧基取代的苯基；Ar2是任选地被氯，氟或甲氧基取代的苯基，吡啶基或噻吩基；R1是C1-C4烷基；R2是任选地被羟基或氟取代的C1-C7(优选C1-C5)烷基，C2-C6(优选C2-C3)烯基，卤代苯甲基或苯基；和R3是氢或甲基；或者R2和R3连同其结合的碳原子一起构成吡咯烷或吗啉环。更优选的本专利技术的化合物包括式(Ⅰ)化合物，其中A是-OH,-F,-Cl；或者若虚线是双键，则A不存在；Ar1是任选被羧甲氧基取代的苯基；Ar2是任选地被甲氧基或吡啶基取代的苯基；R1是C1-C4烷基；R2是任选地被羟基取代的C1-C7烷基；以及R3是氢。优选的化合物包括4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-2-甲氧-N′-丙基苯甲酰胺；6-{N-[2-(3-(S)-本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．下式的化合物及其盐，其中A是氢，卤素，羟基，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，氧代，OY其中Y是羟基保护基或不存在；虚线表示任选的双键，条件是，若虚线表示双键，则A不存在；Ar1是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，这些取代基选自卤素，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，CF3，羧基-C1-C4烷氧基和C1-C4烷氧基-羰基-C1-C4烷氧基；Ar2是选自苯基，萘基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基和嘧啶基的芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素，羟基，氨基，硝基，羧基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基，二C1-C4烷基氨基，卤代C1-C4烷基，C1-C4烷基硫代和磺酰甲基的取代基所取代；R1是氢，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或OY，其中Y是羟基保护基；以及R2和R3各自选自氢，羟基，任选地被一个或多个羟基或卤素取代的C1-C7烷基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C7烷氧基，任选被卤素取代的苯基，苯基C1-C7烷基，卤素取代的苯基C1-C7烷基，和(CH2)nX-R4，其中n是1或2,X是O,NH或S而R4是C1-C3烷基，或者若Ar2是苯基，-Ar2-C(=O)-N(R2)-是邻苯二甲酰亚胺基而R3是C1-C7烷基，或者R2和R3连同其结合的氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或吗啉环，任选地被C1-C3烷基或卤素取代。2．权利要求1的化合物，其中A是氢，卤素，羟基，氧代或OY；或者若虚线是双键，则A不存在；Ar1是任选被一到三个选自卤素，羟基，C1-C4烷氧基，羧基C1-C4烷氧基和C1-C4烷氧-羰基-C1-C4烷氧基的取代基取代的苯基；Ar2是任选地被1-2个卤素或C1-C4烷氧基取代的苯基，吡啶基或噻吩基；R1是氢，羟基或C1-C4烷基；和R2和R3分别选自氢，任选地被一个或多个羟基或卤素取代的C1-C7烷基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C4烷氧苯基和卤代苯基C1-C7烷基，若Ar2是苯基，则-Ar2-C(=O)-N(R2)-是邻苯二甲酰亚胺而R3是C1-C7烷基，或者R2和R3连同其结合的碳原子一起形成吡咯烷或吗啉环。3．权利要求2的化合物，其中A是氢，F,Cl，羟基或OY，其中A是甲氧甲基或四氢吡喃基；或若虚线是双键，则A不存在；Ar1是任选地被氯，羟基，甲氧基或羧甲氧基取代的苯基；Ar2是任选地被氯，氟或甲氧基取代的苯基，吡啶基或噻吩基；R1是C1-C4烷基；R2是任选地被羟基或氟取代的C1-C7烷基，C2-C6烯基，卤代苯甲基或苯基；和R3是氢或甲基；或者R2和R3连同其结合的碳原子一起构成吡咯烷或吗啉环。4．权利要求3的化合物，其中A是-OH,-F,-Cl；或者若虚线是双键，则A不存在；Ar1是任选被羧甲氧基取代的苯基；Ar2是任选地被甲氧基或吡啶基取代的苯基；R1是C1-C4烷基；R2是任选地被羟基取代的C1-C7烷基；以及R3是氢。5．权利要求4的化合物，选自4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-2-甲氧-N′-丙基苯甲酰胺；6-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基烟酰胺；4-{N-[1-(S)-(3-羧甲氧苯基)-2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；4-{N-[2-(3-(S)-氟代吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(2-(S)-羟丙基)苯甲酰胺；5-{N-[2-(3-(S)-氟代吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基吡啶酰胺；4-{N-甲氨基-N-[2-(3-吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基}-N′-丙基苯甲酰胺；以及4-{N-[2-(3-(S)-氯代吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(2-(S)-羟丙基)苯甲酰胺。6．权利要求3的化合物，选自4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-异丙基苯甲酰胺；3-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；2-氯-4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-3-甲氧基-N′-丙基苯甲酰胺；3-氯-4-{N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；4-{N-[1-(S)-(3-羟苯基)-2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-(3-甲氧苯基)-乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基甲酰胺；4-{N-[1-(S)-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；4-{N-[1-(S)-(3-氯代苯基)-2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(R)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-丙基苯甲酰胺；4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-吡咯烷苯甲酰胺；4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-吗啉苯甲酰胺；4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-(2-(R)-羟丙基)苯甲酰胺；4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-异丁基苯甲酰胺；4-{N-[2-(3-(S)-羟吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-N-甲氨基}-N′-烯丙基苯甲酰胺；4-{N...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊藤文隆，近藤洋司，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：