链状低聚乳酸酯的制备方法技术

本发明专利技术的目的是，确立一种直接合成作为单一化合物的具有特定链长的低聚乳酸酯的方法。根据本发明专利技术，提供一种式（１）表示的化合物的制备方法，其中包括使本说明书中定义的式（２）表示的化合物与式（３）表示的化合物反应：（式（１）中，Ｘ表示氢原子或羟基的保护基，Ｙ表示氢原子或低级烷基，ｐ为２～１９的整数，但要满足ｍ＋ｎ＋１＝ｐ）。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及。更详细地说，本专利技术涉及由单一化合物构成的精制。
技术介绍
已有报道指出，缩合度3～19的环状和/或链状的聚L-乳酸混合物作为抗恶性肿瘤药有用(特开平9-227388号公报和特开平10-130153号公报)，另外，作为癌症患者的QOL改善剂有用(特愿平11-39894号说明书；日本癌治疗学会志第33卷第3号第493页)。另外也判断出，缩合度3～19的环状和/或链状的聚乳酸混合物具有降血糖作用，作为用于预防和/或治疗糖尿病或糖尿病并发症的药物有用(特愿平11-224883号)，而且也判断出对于抑制过剩的食欲、增进基础代谢以及改善和/或预防肥胖有用。不断有事实证明，缩合度3～19的环状和/或链状的低聚乳酸混合物显示出多种多样的药效，人们期待着今后能够作为药品开发。为了将低聚乳酸作为药品开发，希望将具有特定链长的聚乳酸作为单一的化合物分离，而不是由不同链长的聚乳酸构成的混合物。迄今为止，为了将具有特定链长的聚乳酸作为单一化合物分离，人们尝试着合成了一种将末端羧基酯化的、缩合度3～20的链状低聚乳酸酯(特愿2001-69766)。但是，特愿2001-69766中记载的制备方法是，首先生成缩合度3～20的链状低聚乳酸酯的混合物，然后再从其生成物中精制出具有特定链长的低聚乳酸酯。因此，目前尚没有关于直接合成作为单一化合物的具有特定链长的聚乳酸的报告。
技术实现思路
本专利技术所要解决的课题是，确立一种直接合成作为单一化合物的具有特定链长的低聚乳酸酯的方法。本专利技术者们为了解决上述课题进行了悉心研究，结果发现，通过使保护了羟基的乳酸低聚物与保护了羧基的乳酸或乳酸低聚物反应，可以合成出一定链长的乳酸低聚物。进而，本专利技术者们发现，可以将所得到的一定链长的乳酸低聚物中的羟基和羧基的保护基分别选择性地脱保护。本专利技术就是基于这些见解完成的。即，本专利技术提供一种式(1)表示的化合物的制备方法，其中包括使式(2)表示的化合物与式(3)表示的化合物反应 (式(2)中，X1表示羟基的保护基，m为0～18的整数；式(3)中，Y1表示低级烷基，n为0～18的整数) (式(1)中，X表示氢原子或羟基的保护基，Y表示氢原子或低级烷基，p为2～19的整数，但要满足m+n+1＝p)。根据本专利技术的另一侧面，提供一种将式(1)中的羟基的保护基选择性地脱保护的方法，其特征在于，用氢氟酸处理式(1)表示的化合物 (式中，X表示羟基的保护基，Y表示低级烷基，m为1～19的整数)。根据本专利技术的其他侧面，提供一种将式(1)中的羧基的保护基选择性地脱保护的方法，其特征在于，用三氟醋酸/二氯甲烷处理式(1)表示的化合物 (式中，X表示羟基的保护基，Y表示低级烷基，m为1～19的整数)。本专利技术中，优选X为三烷基甲硅烷基，Y为叔丁基。实施专利技术的最佳方案以下，详细说明本专利技术的实施方案和实施方法。本专利技术涉及一种式(1)表示的化合物的制备方法，其中包括使式(2)表示的化合物与式(3)表示的化合物反应。 (式(2)中，X1表示羟基的保护基，m为0～18的整数；式(3)中，Y1表示低级烷基，n为0～18的整数) (式(1)中，X表示氢原子或羟基的保护基，Y表示氢原子或低级烷基，p为2～19的整数，但要满足m+n+1＝p)。本专利技术中，X或X1所表示的羟基的保护基的种类没有特别的限定，本领域技术人员可以适宜选择。作为羟基的保护基的具体例，可以列举以下的基团。(醚型)甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S，S-二氧化物基、四氢呋喃基、四氢噻吩基；1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(异丙氧基)乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、肉桂基、对氯苯基、苄基、对甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤苄基、对氰基苄基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物基、二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯甲基、α-萘基二苯甲基、对甲氧基苯基二苯甲基、对-(p′-溴苯甲酰甲氧基)苯基二苯甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、苯并异噻唑基S，S-二氧化物基；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS基)、(三苯甲基)二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三(对二甲苯基)甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基；(酯型)甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、p-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、3-苯甲酰基丙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、4-氧代戊酸酯、新戊酸酯、金刚烷二甲酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、苯甲酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、邻(甲氧羰基)苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯、p-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯；(碳酸酯型) 甲基碳酸酯、乙基碳酸酯、2，2，2-三氯乙基碳酸酯、异丁基碳酸酯、乙烯基碳酸酯、烯丙基碳酸酯、肉桂基碳酸酯、对硝基苯基碳酸酯、苄基碳酸酯、对甲氧基苄基碳酸酯、3，4-二甲氧基苄基碳酸酯、邻硝基苄基碳酸酯、对硝基苄基碳酸酯、S-苄基硫代碳酸酯；(其他)N-苯基氨基甲酸酯、N-咪唑基氨基甲酸酯、硼酸酯、硝酸酯、N，N，N’，N’-四甲基二氨基磷酸酯、2，4-二硝基苯基次磺酸酯。应予说明，上述保护基的引入方法和脱保护方法是本领域技术人员公知的，例如记载于Teodora，W.Green，Protective Groups inOrganic Synthesis，John & Wiley & Sons Inc.(1981)等中。作为羟基的保护基，优选使用能够向羟基选择性地引入保护基的保护基、以及能够将被引入到羟基上的该保护基选择性地脱保护的保护基。作为这种羟基的保护基，可以列举上文中的醚型保护基，特别是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS基)、(三苯甲基)二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三(对二甲苯基)甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等的甲硅烷基醚型的保护基，作为最优选的具体例，可以列举叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS基)。本专利技术中，Y或Y1所表示的低级烷基被用作羧基的保护基。Y或Y1表示的低级烷基的碳原子数没有特别的限定，一般为1～10，优选为1～6，更优选为1～4。另外，低级烷基的链型也没有特别的限定，可以是直链、支链、环状链或其组合。作为低级烷基的具体例，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（１）表示的化合物的制备方法，其包括使式（２）表示的化合物与式（３）表示的化合物反应：＊＊＊式（２）中，Ｘ↑［１］表示羟基的保护基，ｍ为０～１８的整数；式（３）中，Ｙ↑［１］表示低级烷基，ｎ为０～１８的整数；＊ ＊＊（１）式（１）中，Ｘ表示氢原子或羟基的保护基，Ｙ表示氢原子或低级烷基，ｐ为２～１９的整数，但要满足ｍ＋ｎ＋１＝ｐ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：渡边干夫，村上正裕，
申请(专利权)人：天藤制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]