用作神经保护剂的新的化合物制造技术

本发明专利技术涉及用作神经保护剂的新的苯基＊唑，噻唑，＊唑啉，＊二唑和苯并＊唑类化合物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用作神经保护剂的新的苯基噁唑，噻唑，噁唑啉，噁二唑和苯并噁唑类化合物。神经变性过程涉及中枢神经系统(CNS)的不同区。神经变性临床表现为伴有相关神经递质系统和受影响的细胞系统形态组构改变的功能相关神经元回路的破坏。CNS的正常功能推测是不同的生物化学和结构连接的神经元系统之间得很好平衡的相互作用。当神经回路中的一员其结构或生物化学本质改变时，产生功能系统的不平衡，为了保持生理平衡，一定要激活补偿机理。神经变性的最严重的形式可能在中风之后发现。大脑局部缺血的这种形式导致神经元，以及神经胶质细胞和脑血管要素的死亡。相当经常性中风导致瘫痪，记忆力丧失，不能交流，甚至死亡。相信反应性氧中间体在引起中风受害者脑死亡中起作用。最破坏重要一组选择性脆弱神经元的大脑局部缺血的另一种形式是全球局部缺血(globalischemia)。全球大脑局部缺血常见于心脏处于纤维性颤动期间心动停止的受害者。全球局部缺血引起的神经元死亡。常发生于经历心动停止的心脏病发作的受害者，而心动停止常发生于心脏病发作患者并且相信反应性氧物质是全球局部缺血后再灌注阶段期间引起神经元死亡的成因因素之一。全球或局部缺血或者移殖期间引起的局部缺血的再灌注损伤还能影响身体的其它主要器官例如肾，肝和心脏，在这些器官的再灌注期间产生的反应性氧中间体想必引起明显的损伤。中枢神经系统的其它变性疾病相信由导致反应性氧中间体产生的过程加剧或引发。帕金森病(PD)特征在于运动的幅度减小和速度减慢在阿尔茨海默病(AD)中，识别损伤是主要的临床症状。在运动神经元疾病(例如肌萎缩性侧索硬化，ALS)，中枢锥体的变性，外周运动系统的变性，或者两者，是临床体症的原因。自发性PD是运动失调，其中通过三个主要症状确定症状学静止时发抖，僵硬和运动不能(Fahn，1989)。该疾病的过程是行进的。很长一段时间，抗胆碱能药是帕金森症状的唯一有效的治疗。L-3，4-二氢苯基丙氨酸(L-DOPA)治疗的有益效果将患者预期寿命明显延长。但是，疾病后期受L-DOPA治疗并发症和缺乏L-DOPA应答性的影响。PD治疗的限制性因素是很多抗帕金森病药物的精神病的隐患。ALS是慢性行进性变性疾病，其临床形式表现为单个发生。ALS患者最显著的生理变化是在运动皮层，脑干和脊髓中大量运动神经元的缺损。识别力衰退是通过记忆力丧失，定向力障碍和伴发的与之相关的生活享受丧失而表明AD的基本临床判断标准。只有在死亡后才能通过脑中存在多种淀粉样蛋白和神经斑病理学证实该诊断。现今，神经变性疾病的药物治疗限于不改变基本疾病过程的症状治疗。同时，由于当前患者人群中对当前对上述症状的现行治疗的不满意，还需求更安全，更好标定的药物以减缓与局部或全球缺血，ALS，阿尔茨海默和帕金森病相关的神经变性的进程或者甚至一起防止这样的神经变性。本专利技术提供用于治疗神经变性和外周器官再灌注损伤的新的苯基噁唑和苯基噻唑化合物。本专利技术化合物抑制哺乳动物中反应性氧物质的生成，因此用于治疗据信由自由基产生增加而引起的症状和疾病，例如全球和大脑局部缺血，帕金森病，阿尔茨海默病，唐氏综合症，ALS和外周器官的局部缺血/再灌注损伤。Malamas等，美国专利号54280478公开了用于治疗炎症，过敏性反应和动脉粥样硬化疾病的苯基噁唑类化合物，同时Paneetta等EP申请号677517公开了治疗阿尔茨海默病的亚苄基绕丹宁类化合物专利技术概述本专利技术提供式III的化合物 其中Ar是苯基，吡啶基，四氢化萘基，苯并呋喃基或苯并二氢吡喃基，其被0-2个选自-(C1-C6)烷基，羟基和卤素的取代基取代；和被下面基团取代(i)一个或两个选自-O(CH2)tR6， 和-(C1-C6烷基)R6的取代基；或者(ii)两个取代基，它们和它们所连接的碳原子一起可形成吡啶基或四氢吡啶基环；条件是当存在取代基模式(i)时，Ar的苯基或吡啶基可以另外被两个取代基取代，这两个取代基和它们所连接的碳原子一起可形成苯基环；其中R6是-NR7R8，吗啉-1-基，咪唑-1-基，4，5-二氢-1H-咪唑-2-基，硫代吗啉-1-基，哌嗪-1-基或哌嗪-1-基，其被-(C1-C4)烷基或 烷基取代；且R7和R8各自独立地是氢，-(C1-C6)烷基-(CH2)pOH， -(CH2)p-哌啶基-(CH2)pS(C1-C6)烷基，-(CH2)pO(C1-C6)烷基 烷基；其中R9是(C1-C6)烷基； 代表双键或单键；X是-O-或-S-；Y是CR5′R5-，-O-或-S-，其中R5是H和R5是-H或-OH或者R5′和R5一起是＝O；Z是-CH2-或-N-；R是H或者-(C1-C6)烷基；R1和R2各自独立地是-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷氧基或苯基；R3是H或-(C1-C6)烷基或者R3和R4与它们所连接的环一起形成苯基；R4是H或-OH，或者当Y是-CHR5时，R4和R5各自独立地是H或者可一起时形成一个键；m是0-2的整数，包括0和2；q是0或1；n是0-4的整数，包括0和4；p是1-6的整数，包括1和6；t是1-4的整数，包括1和4；或者其药学可接受盐，水合物或旋光异构体。根据本专利技术的又一个方面，提供含有作为活性成分的式III化合物或者其药学可接受盐，水合物或旋光异构体和一种或多种其药学可接受稀释剂，载体和赋形剂的药物组合物。本专利技术另外提供抑制哺乳动物中反应性氧物质的生成的方法，包括对所述哺乳动物给与治疗有效量的式III化合物。本专利技术还提供在需要这种治疗的哺乳动物中抑制脂质过氧化作用的方法，包括对所述哺乳动物给与治疗有效量的式III化合物。此外，发现式I的化合物还用于防止局部缺血引起的细胞损伤，例如可能是由中风，心肌梗塞形成，心动停止或者移殖期间引起的细胞损伤。局部缺血代表其中组织缺乏与缺氧相关的部分或全部血流的现象。组织的再灌注引起与重要器官局部缺血相关的另外的组织损伤，例如肺，肝，肾，心脏和小肠。因此本专利技术还提供通过给与需要治疗的哺乳动物治疗有效量的式III化合物而防止哺乳动物局部缺血引起的细胞损伤的方法。此外，本专利技术提供治疗需要这种治疗的哺乳动物帕金森病的方法，包括给与所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物。本专利技术另一方面提供治疗需要这种治疗的哺乳动物阿尔茨海默病的方法，包括给与所述哺乳动物治疗有效量的式III化合物。本专利技术又一方面提供治疗需要这种治疗的哺乳动物肌萎缩性侧索硬化(ALS)的方法，包括给与治疗有效量的式III化合物。本专利技术的其它目的，特征和优点从下面的说明和后面的权利要求书显而易见。专利技术的详细说明如这里所使用的，术语“C1-C6烷基”代表具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基链。典型的C1-C6烷基包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，己基等。术语“卤素”指氯，氟，溴或碘。术语“C1-C6烷氧基”指例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，己氧基这样的基团和通过氧原子与分子其它部分连接的类似基团。术语“药学可接受盐”指对活的生物基本上没有毒性的上式化合物的盐。典型的药学可接受盐包括通过上式化合物与药学可接受无机酸或有机酸，或者药学可接受碱金属碱或有机碱反应而制本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅲ）的化合物，＊＊＊ （Ⅲ）其中Ａｒ 是苯基，吡啶基，四氢化萘基，苯并呋喃基或苯并二氢吡喃基，其被０－２个选自－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，羟基和卤素的取代基取代；和被下面基团取代：（ｉ）一个或两个选自－Ｏ（ＣＨ↓［ ２］）↓［ｔ］Ｒ↑［６］，－＊（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ↑［６］和－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）Ｒ↑［６］的取代基；或者（ｉｉ）两个取代基，它们可一起和它们所连接的碳原子形成吡啶基或四氢吡啶基环；条件是当存在取代基模式（ｉ）时，Ａ ｒ的苯基或吡啶基可以另外被两个取代基取代，这两个取代基可一起和它们所连接的碳原子形成苯基环；其中Ｒ↑［６］是－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，吗啉－１－基，咪唑－１－基，４，５－二氢－１Ｈ－咪唑－２－基，硫代吗啉－１－基，哌嗪－１－基或被－（Ｃ ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基或－＊（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）取代的哌嗪－１－基；且Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］各自独立地是氢，－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＯＨ，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｏ＊Ｒ↑［９］，－（ＣＨ ↓［２］）↓［ｐ］－哌啶基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｓ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］＊（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；其中Ｒ↑［９］是（Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［６］）烷基；＊ 代表双键或单键；Ｘ 是－Ｏ－或－Ｓ－；Ｙ 是ＣＲ↑［５］′Ｒ↑［５］－，－Ｏ－或－Ｓ－，其中Ｒ↑［５］′是Ｈ和Ｒ↑［５］是－Ｈ或－ＯＨ或者Ｒ↑［５］′和Ｒ↑［５］一起是＝Ｏ；Ｚ 是－ＣＨ↓［２］－或－ Ｎ－；Ｒ 是Ｈ或者－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地是－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基或苯基；Ｒ↑［３］ 是Ｈ或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或者Ｒ↑［３］和 Ｒ↑［４］与它们所连接的环一起形成苯基；Ｒ↑［４］ 是Ｈ或－ＯＨ，或者当Ｙ是－ＣＨＲ↑［５］时，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自独立地是Ｈ或者可一起形成一个键；ｍ 是０－２的整数，包括０和２；ｑ 是０或１；ｎ 是０－４的整数，包括 ０和４；ｐ 是１－６的整数，包括１和６；和ｔ 是１－４的整数，包括１和４；或者其药学可接受盐，水合物或旋光异构体。...

【技术特征摘要】
US 1996-10-7 60/027,5601.式(III)的化合物，其中Ar是苯基，吡啶基，四氢化萘基，苯并呋喃基或苯并二氢吡喃基，其被0-2个选自-(C1-C6)烷基，羟基和卤素的取代基取代；和被下面基团取代(i)一个或两个选自-O(CH2)tR6，和-(C1-C6烷基)R6的取代基；或者(ii)两个取代基，它们可一起和它们所连接的碳原子形成吡啶基或四氢吡啶基环；条件是当存在取代基模式(i)时，Ar的苯基或吡啶基可以另外被两个取代基取代，这两个取代基可一起和它们所连接的碳原子形成苯基环；其中R6是-NR7R8，吗啉-1-基，咪唑-1-基，4，5-二氢-1H-咪唑-2-基，硫代吗啉-1-基，哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或取代的哌嗪-1-基；且R7和R8各自独立地是氢，-(C1-C6)烷基-(CH2)pOH，-(CH2)p-哌啶基-(CH2)pS(C1-C6)烷基，-(CH2)pO(C1-C6)烷基烷基；其中R9是(C1-C6)烷基；代表双键或单键；X是-O-或-S-；Y是CR5′R5-，-O-或-S-，其中R5′是H和R5是-H或-OH或者R5′和R5一起是＝O；Z是-CH2-或-N-；R是H或者-(C1-C6)烷基；R1和R2各自独立地是-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷氧基或苯基；R3是H或-(C1-C6)烷基或者R3和R4与它们所连接的环一起形成苯基；R4是H或-OH，或者当Y是-CHR5时，R4和R5各自独立地是H或者可一起形成一个键；m是0-2的整数，包括0和2；q是0或1；n是0-4的整数，包括0和4；p是1-6的整数，包括1和6；和t是1-4的整数，包括1和4；或者其药学可接受盐，水合物或旋光异构体。2.式(II)的化合物其中Ar是苯基，吡啶基，或四氢化萘基，其被0-2个选自-(C1-C6)烷基，羟基和卤素的取代基取代；和被下面基团取代(i)一个或两个选自-O(CH2)tR6，和-(C1-C6烷基)R6的取代基；或者(ii)两个取代基，它们可一起和它们所连接的碳原子形成吡啶基或四氢吡啶基环；条件是当存在取代基模式(i)时，Ar的苯基或吡啶基可以另外被两个取代基取代，这两个取代基可一起和它们所连接的碳原子形成苯基环；其中R6是-NR7R8，吗啉-1-基，咪唑-1-基，4，5-二氢-1H-咪唑-2-基，硫代吗啉-1-基，哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或取代的哌嗪-1-基；且R7和R8各自独立地是氢，-(C1-C6)烷基，-(CH2)pOH，-(CH2)p-哌啶基，-(CH2)pS(C1-C6)烷基或烷基；代表双键或单键；X是-O-或-S-；Y是CHR5-，-O-或-S-，Z是-CH-或-N-；R是H或者-(C1-C6)烷基；R1和R2各自独立地是-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷氧基；R3是H或-(C1-C6)烷基或者R3和R4与它们所连接的环一起形成苯基；R4是H，或者当Y是-CHR5时，R4和R5各自独立地是H或者可一起形成一个键；m是0-2的整数，包括0和2；q是0或1；n是0-4的整数，包括0和4；p是1-6的整数，包括1和6；和t是1-4的整数，包括1和4；或者其药学可接受盐，水合物或旋光异构体。3.式(I)的化合物其中Ar是苯基或吡啶基，其被0-2个选自-(C1-C6)烷基，羟基和卤素的取代基取代；和被下面基团取代(i)一个或两个选自和-(C1-C6烷基)R6的取代基；或者(ii)两个取代基，它们可一起和它们所连接的碳原子形成吡啶基或四氢吡啶基环；条件是当存在取代基模式(i)时，Ar的苯基或吡啶基可以另外被两个取代基取代，运两个取代基可一起和它们所连接的碳原子形成苯基环；其中R6是-NR7R8，吗啉-1-基，咪唑-1-基，4，5-二氢-1H-咪唑-2-基，硫代吗啉-1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：LJ海恩兹，JA帕内塔，ML菲利普斯，JK沙德勒，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]