羟基苯基衍生物,制备其的方法和它们的药物组合物技术

本发明专利技术涉及羟基苯基衍生物，制备其的方法和它们的药物组合物，更具体地，本发明专利技术的化合物通过抑制Ｔ淋巴细胞（ｌｃｋ）的ｓｒｃ同源区２（ＳＨ２）区，而特异性抑制Ｔ淋巴细胞激活，从而能够用于治疗、预防和／或诊断移植排斥、自体免疫疾病、炎性疾病等。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,制备其的方法和它们的药物组合物的制作方法
本专利技术涉及下式1表示的，制备其的方法和它们的药物组合物。式1 其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，X1，X2，X3，Y1，Y2，B和*与说明书中的定义相同。
技术介绍
免疫抑制剂广泛用于治疗移植排斥和自体免疫性疾病。在免疫应答过程中，包括T-淋巴细胞、B-淋巴细胞、单核细胞和分叶核细胞的白细胞的数目快速增加。最常见的免疫抑制剂通常针对上述目的研发，即，通过抑制细胞因子表达和细胞代谢来激活淋巴细胞并促使其增殖，从而抑制免疫应答。通常，典型的免疫抑制剂分为阻断嘌呤/嘧啶合成的代谢抑制剂和抑制细胞因子基因表达的甾类抑制剂(YOON，Young-sik，Journal of Korean Kidney Society，Vol 13，appendix No.8S66-S85，1994；N.Perico和G.Remuzzi.Drugs 54(4)533-570，1997)。抑制DNA和RNA合成的免疫抑制剂有咪唑硫嘌呤、霉酚酸、布喹那、脱氧精胍菌素等，甾类抑制剂有皮质类固醇、强的松等。然而，由于这些免疫抑制剂对白细胞没有特异性，而基本上作用于包括造血细胞的大多数活性增殖细胞，他们同时伴随各种副作用，例如心脏、肝脏和肾脏，以及造血系统的功能性疾病。免疫抑制剂例如环胞菌素A、FK506和雷怕霉素在1980年以后研制出来，其通过分别阻断T淋巴细胞抗原受体(TCR)-诱导的、和IL-2受体-介导的信号传导，来抑制T细胞激活和增殖。环胞菌素A和FK506抑制神经钙蛋白的功能，因此，它们能够防止转录激活因子NF-AT从胞液转移到细胞核，导致IL-2不能被表达(C.T.Walsh等J.Biol.Chem.，26713115.1992；S.L.Schreiber和G.R.Crabtree.Immunol.Today.13136，1992)。雷怕霉素不能抑制TCR-诱导的IL-2表达，但能够通过与其结合并抑制mTor(IL-2受体-介导的信号传递中的一种重要信号传感器)的功能，抑制T淋巴细胞进入G1到S期。环胞菌素A、FK506和雷怕霉素比靶向T-淋巴细胞中信号传导的典型免疫抑制剂的副作用更小。然而，它们仍然对心脏、肾脏、肝脏和胃存在某些问题，这是由于这些药物的靶分子分布范围广泛。目前，环孢菌素A、咪唑硫嘌呤、强的松或皮质类固醇的组合例如甲基强的松和环磷酰胺被用于控制同种异体移植物排斥。其中，环孢菌素A是最有效和最常用的免疫抑制剂，其已经为移植外科领域带来了创新。最近研发的其它新药包括FK506、雷怕霉素、霉酚酸、15-脱氧精胍菌素、咪唑立宾、米索前列醇、OKT3，抗白介素-2(下文简称为“IL-2”)受体的抗体也用于控制或预防移植排斥(Briggs，Immunology letters Jul.29(1-2)89-94，1991；FASEB 33411，1989)。除了上述常规使用的免疫抑制剂，还包括用于治疗关节炎、自体免疫疾病的药物，包括非甾族抗炎药(NSAID)和疾病改进的抗风湿药物(disease modifying anti-rhuematic drugs，DMARD)(J.P.Case，Am.J.Ther.，8123-143；163-179，2001)。NSAID通过抑制环加氧酶(COX)在缓解关节炎症状和关节炎的进展中有效，COX在炎症反应中的发挥重要作用。然而，由于NSAID不能防止关节炎的根本病因，因此还必须使用DMARD。DMARD有细胞代谢抑制剂、甾类、TNF-α信号传导抑制剂。TNF-α-介导的炎症能够被TNF-α信号传导抑制剂、来氟米物阻断，也能够被TNF-α抗体或可溶性TNF-α受体通过干扰TNF-α/TNF-α受体之间的相互作用而阻断。目前用于治疗类风湿性关节炎的治疗剂包括类固醇；NSAID例如布洛芬、环氟拉嗪、酮丙酸和萘普生，特别是II型环加氧酶特异性NSAID例如塞来考昔和罗非考昔；T-细胞信号传导抑制剂例如环孢菌素；代谢抑制剂例如甲氨蝶呤、来氟米物、咪唑硫嘌呤和环膦酰胺；以及TNF-α靶向蛋白/抗体例如依那西普和英夫利昔单抗。如上所公开的内容，免疫抑制药物作用的目标细胞应当是白细胞，药物诱导的副作用的程度应当依赖于该药物作用的细胞的类型。T淋巴细胞在免疫应答中起关键作用，因此，如果研发的药物仅针对T淋巴细胞，则药物的副作用能够减至最低。淋巴细胞特异性胞质蛋白酪氨酸激酶(下文简称为“lck”)，一种Src家族的蛋白酪氨酸激酶，其仅针对T细胞和NK细胞，并在TCR-诱导的T细胞激活、生长和分化中发挥关键作用(Xu和Littman，Cell 74633-643，1993)。为了实现lck的上述关键作用，蛋白质与蛋白质之间通过SH2-和SH3-区的相互作用以及lac激酶的活性非常重要。已经观察证明，SH2区被修饰的lck不能识别磷酸酪氨酸，从而丧失了其激活T细胞的能力。Lck SH2-介导的蛋白质相互作用的抑制防止了TCR-诱导的ξ链和ZAP70的磷酰化、细胞质Ca++动员、以及IL-2的表达(Straus等，J.Biol.Chem.，2719976-9981，1996；Lewis等，J.Immunol.，1592292-2300，1997)。因此，Lck SH2-介导的蛋白质与蛋白质间相互作用的阻断能够选择性抑制T细胞的激活。Lck SH2-介导的蛋白质与蛋白质间相互作用的抑制剂能够用于治疗各种T淋巴细胞无控制地过度反应导致的各种疾病。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供式1表示的化合物、其药用盐及其制备方法。本专利技术的另一个目的在于提供一种用于抑制T淋巴细胞激酶，Lck中SH2区活性的药物组合物，包括式1的化合物或药用盐作为有效成分。本专利技术的再一个目的在于提供一种用于抑制免疫应答的药物组合物，包括式1的化合物或药用盐作为有效成分。本专利技术的再一个目的在于提供一种用于治疗炎症的药物组合物，包括式1的化合物或药用盐作为有效成分。本专利技术的再一个目的在于提供一种用于治疗关节炎的药物组合物，包括式1的化合物或药用盐作为有效成分。为了完成上述目的，本专利技术提供了下式1表示的化合物及其药用盐。式1 其中，R1，R2，R3，R4和R5都彼此独立，且它们中的至少一个为羟基，其它的选自氢；卤原子；C1-C3烷氧基；醛；羧基；氨基；三氟甲基；和硝基；R6，R7，R8，R9和R10也都彼此独立，且它们中的至少一个为羟基，其它的选自氢；卤原子；C1-C3烷氧基；醛；羧基；氨基；三氟甲基；和硝基；X1为O；S；-NH；-N(CH3)-；-N(CH2CH3)-；或-NHNH-；X2为-CH2-；-C(＝O)-；-C(＝S)-；或-C(＝O)-NH-；X3选自 和-(CH2)m-；其中A1为氢；C1-C4直链或支链烷基；硫醇；苯基；氰基；或C1-C3烷氧基羰基，A2为氢；或C1-C4直链或支链烷基，n为0，1或2，m为0，1或2；Y1选自氢；-CH2-；-C(＝O)-；-C(＝S)-；C1-C4直链或支链烷基或胺，其被芳基取代； 和 Y2不存在或为-NZ11Z12；-O-Z2；或-S-Z2；其中Z11和Z12彼此独立，且可以是氢；任选地被叔丁氧基羰本文档来自技高网...

【技术保护点】
式１的衍生物或其药用盐式１＊＊＊其中，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］都彼此独立，且它们中的至少一个为羟基，其它的选自氢；卤原子；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基；醛；羧基；氨基；三氟甲基；和硝 基；Ｒ↓［６］，Ｒ↓［７］，Ｒ↓［８］，Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］也都彼此独立，且它们中的至少一个为羟基，其它的选自氢；卤原子；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基；醛；羧基；氨基；三氟甲基；和硝基；Ｘ↓［１］为Ｏ；Ｓ；－ＮＨ；－Ｎ（ ＣＨ↓［３］）－；－Ｎ（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］）－；或－ＮＨＮＨ－；Ｘ↓［２］为－ＣＨ↓［２］－；－Ｃ（＝Ｏ）－；－Ｃ（＝Ｓ）－；或－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－；Ｘ↓［３］选自＊＊＊；和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－；其中Ａ ↓［１］为氢；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］直链或支链烷基；硫醇；苯基；氰基；或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基羰基，Ａ↓［２］为氢；或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］直链或支链烷基，ｎ为０，１或２，ｍ为０，１或２；Ｙ↓［１］选自氢；－ＣＨ↓［２ ］－；－Ｃ（＝Ｏ）－；－Ｃ（＝Ｓ）－；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］直链或支链烷基或胺，其被芳基取代；＊＊＊；Ｙ↓［２］不存在或为－ＮＺ↓［１１］Ｚ↓［１２］；－Ｏ－Ｚ↓［２］；或－Ｓ－Ｚ↓［２］；其中Ｚ↓［１１］和Ｚ↓［１２］彼此 独立，且可以是氢；任选地被叔丁氧基羰基取代的胺；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］直链或支链烷基；芳基；环烷基；或杂烷基；Ｚ↓［２］为氢；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］直链或支链烷基；芳基；环烷基；或杂烷基；Ｂ为氢或烷基；＊表示手性 碳。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：元钟和，李键炯，朴是衡，金成柱，尹秀映，姜美爱，许允卿，尹只熙，尹荣大，朴斗鸿，吴载泽，
申请(专利权)人：财团法人牧岩生命工学研究所，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]