制备托特瑞定的方法技术

＊＊＊ （Ⅳ） 本发明专利技术披露了一个新的中间体３，４－二氢－６－甲基－４－苯基－２Ｈ－苯并吡喃－２－醇（Ⅳ）以及改进的制备托特瑞定的方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备包括新中间体的托特瑞定(tolterodine)(Ⅴ)方法。(R)-托特瑞定L-酒石酸(Ⅵ)可以用来治疗尿失禁。美国专利5,382,600公开了托特瑞定(Ⅴ，及其酒石酸盐)及其制备方法。(R)-托特瑞定(Ⅵ)可以用来治疗尿失禁。澳大利亚化学杂志，26,899-906(1973)公开了内酯(Ⅲ)。本专利技术披露了3,4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇(Ⅳ)。本专利技术还披露了还托特瑞定(Ⅴ)的制备方法，其包括(1)用还原剂还原内酯，形成羟基化合物(Ⅳ)，以及(2)用二异丙基胺对羟基化合物(Ⅳ)进行还原胺化。美国专利5,382,600公开了托特瑞定(Ⅴ，及其酒石酸盐)及其制备方法。实施例2和3中显示了制备托特瑞定的改进方法。优选的还原剂包括二异丁基铝氢化物，双(2-甲氧乙氧)铝钠，三叔丁氧基铝氢化锂；优选的是二异丁基铝氢化物(DIBAL)。优选将内酯(Ⅲ)转化为相应的羟基化合物(Ⅳ)的反应较为可取的在-15℃以下进行，更优选是在等于-20℃或低于-20℃下进行。4-羟基甲苯(Ⅰ)与不饱和酸(Ⅱ)的反应生成了内酯(Ⅲ)，其以两个对映体的形式存在。当内酯(Ⅲ)还原成为相应的羟基化合物(Ⅳ)时，羰基的还原生成了一个仲醇，其带有立体中心，因此，有两对非对映异构体。故当采用3,4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇(Ⅳ)时，其包括了(2R,4R),(2S,4R),(2S,4S)以及(2R,4S)-3,4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇(Ⅳ)。在羟基化合物(Ⅳ)向托特瑞定(Ⅴ)的转化过程中，2-位的手性中心丧失，生成了带有立体中心的托特瑞定。随后此外消旋体化合物在由托特瑞定(Ⅴ)向(R)-托特瑞定L-酒石酸(Ⅵ)的转化过程中得到了拆分。托特瑞定(Ⅴ)是一个胺，当与足够强度的酸进行反应后，变成了酸加成盐的形式。药学上可接受的盐包括无机和有机酸盐。相对于相应的游离碱而言，药学上可接受的盐更为可取，因为他们生成了更易溶于水且更具结晶性的化合物。优选的药学上可接受的盐包括与下列酸形成的加成盐甲磺酸，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，苯甲酸，柠檬酸，酒石酸，富马酸，马来酸，CH3-(CH2)n-COOH(其中的n为0-4),HOOC-(CH2)n-COOH(其中n的定义同上)。更优选的托特瑞定(Ⅴ)的药学上可接受的盐是酒石酸(Ⅵ)。已知(R)-托特瑞定L-酒石酸(Ⅵ)可以用来治疗尿失禁。下列定义和解释适用于全文，包括专利说明书和权利要求。Ⅰ、通式和其各种变体的定义用两种方式之一来表示可变取代基碳原子的数目。第一个方法用整个变量名称的前缀，例如“C1-C4”，其中“1”和“4”为整数，表示变量中碳原子数目的最小值和最大值。前缀和变量之间有一个空间，例如“C1-C4烷基”代表具有1-4个碳原子的烷基(包括其异构形式，除非给出相反的表述)。无论何时给出这个单独的前缀，该前缀都表示所定义变量全部的碳原子数目。因此C2-C4烷氧羰基描述了基团CH3-(CH2)n-O-CO-(其中的n为0,1或2)。在第二种方法中，每一部分的碳原子数目分别用圆括号中指定的“Ci-Cj”来定义，其紧邻被定义部分的前面(没有空隙)。按照这种方式，(C1-C3)烷氧烷基的含义与C2-C4烷氧烷基的含义相同，因为，“C1-C3”仅仅表示烷氧基团的碳原子数目。相似地，虽然C2-C6烷氧烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基均定义了含有2-6个碳原子的烷氧烷基，但两者的定义是不同的，前一个定义允许烷氧基或烷基部分单独含有4或5个碳原子，而后一个定义限制了这两个基团各自最多能有3个碳原子。Ⅱ、定义所有的温度以摄氏温度表示。TCL表示薄层层析。HPLC表示高压液相色谱。层析(柱层析和闪式柱层析)是指化合物的纯化/分离，用(填充物，洗脱液)来表示。将合适的组分合并并浓缩得到所需化合物。D25是指在25℃下，对钠D线(589A)的平面偏振光(特定的光学旋转)的旋转角度。制药学上可接受的的含义是指从药理学/毒理学观点来看，可被患者接受的那些性质和/或物质，并指从物理/化学观点来考虑的制药中所涉及的化学过程，其包括组成，配方，稳定性，患者接受性以及生物利用度等。当使用溶剂对时，所用溶剂的比例用体积/体积(v/v)来表示。DIBAL代表二异丁基铝氢化物。实施例无需进一步的详尽阐述，相信熟悉本领域的人即可以按照前面的描述，在最大程度上操作本专利技术。下列实施例详细地描述了如何制备各种化合物和/或实施本专利技术的各种方法。无论在任何意义上，它们仅仅是用来说明本专利技术，而不是限制本专利技术的。不管是对于反应物还是反应条件和技术来说，那些熟悉本领域的人将能迅速地从这些过程中找到合适的变换。实施例1 3,4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮(Ⅲ)将反式肉桂(Cinammic)酸(Ⅱ,100g,675mmol)加到1L的4-颈圆底烧瓶中，该烧瓶配有机械搅拌器，热电偶以及氮气进口。在60℃的水浴上将对甲(苯)酚(Ⅰ,76.6g,708mmol)预热，加到肉桂酸(Ⅱ)中，然后加入浓硫酸(13.0mL,243mmol)。立即将反应混合物加热到122.5℃，并于120-125℃下进行搅拌，直至用HPLC分析(柱=nucleosil C-18；流动相=乙腈/水(45/55)；流动速率=1.5ml/分钟；波长=254nm；样品制备=(1)将6滴反应混合物溶于pH7的甲基叔丁基醚(6ml)缓冲液中，(2)将0.4ml有机层在乙腈(5ml)溶液中稀释并进行注射)判断反应是否完成。保留时间为叔肉桂酸=3.3分钟，对甲(苯)酚=4.2分钟，标题化合物=20.3分钟)或TCL(丙酮/环己烷(20/80)，乙酸(0.5％)；波长=254nm)，通常为6小时。反应完成后将混合物冷却至100℃，将其转入预热的分液漏斗(500ml)中除去含有硫酸的底层，向含有粗品的分液漏斗中加入甲苯(280ml)，水(50ml)以及碳酸钾(47％,10ml)。如有所需加入47％的碳酸钾调含水层pH至5-8。分出有机层，用水(50ml)洗涤。减压浓缩有机层至终体积至150ml。加入异丙醇(350ml)，蒸馏直至体积为350ml。再加入异丙醇(150ml)，再次蒸馏至体积为350ml。快速搅拌下将混和物冷却至30-40℃，直至有结晶析出。结晶后继续快速搅拌。将产品冷却至0-5℃，并在此温度下保持大约1小时，过滤，用冷却至0-5℃的异丙醇(200ml)洗涤。如果洗涤的最后部分带色，继续洗涤直至除去颜色。于60℃减压下干燥固体得到标题化合物，mp(未修正的)=83-85℃。实施例2 3,4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇(Ⅳ)将3,4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮(Ⅲ，实施例1,100.0g,420.2mmol)加到甲苯中(500ml)。交替用真空和氮气进行清洗使混合物脱气，然后冷却至-21℃。在2小时内，经过加液漏斗慢慢加入二异丁基铝氢化物的甲苯溶液(DIBAL,1.5M,290ml,435mmol)，此过程中保持反应温度在-20到-25℃。当DIBAL加入完毕时还原发生。如果还原没有发生，可以再加入一些DIBAL。当反本文档来自技高网...

【技术保护点】
３，４－二氢－６－甲基－４－苯基－２Ｈ－苯并吡喃－２－醇（Ⅳ）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JR盖奇，JE卡巴捷，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰美国公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]