含有拉米夫定和齐多夫定的药用组合物制造技术

本发明专利技术公开抑制人体免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）的药用组合物及方法，其包括给予ＨＩＶ感染的患者达到抗病毒活性量的结合均匀的拉米夫定、齐多夫定和药用流动剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及在单一剂型中含有拉米夫定和齐多夫定药物的新的药用组合物，其用于治疗哺乳动物包括人的疾病。本专利技术涉及在单一剂型中含有拉米夫定和齐多夫定药物的新的药用组合物，其用于治疗哺乳动物包括人的疾病。本专利技术特别用于治疗病毒感染，尤其是逆转录病毒，包括人免疫缺陷病毒(HIV)的感染。HIV能引起多种临床疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)及慢性神经紊乱。近来出现的各种多-药(multiple-drug)治疗方案对HIV感染患者的治疗有明显进展。在这些多-药治疗方案之前，治疗通常局限于具有有限效果的单一药物治疗。单药治疗方案一般需要长期治疗，增加了不需要的副作用的发生率。再者，单一药物治疗尤其易致HIV病毒突变，而产生HIV耐药变体。多-药疗法的应用可降低HIV耐药毒株的产生，原因是一种药物通常能清除对其它药物的变异。多-药疗法甚至可以在足以消除体内HIV的时间内抑制HIV病毒的复制。现代多药成功治疗HIV经常需要遵循综合治疗方案，其需要每日服用许多不同的药物，准确的时间间隔服药，且小心注意膳食。应用这种综合治疗方案，患者不遵循这种综合治疗方案是个众所周知的问题。见Goodman & Gilman，临床药理学基础，第9版，1704-1705(1996)，结合本专利技术中作为参考。在治疗HIV中，患者的不依从性是个严重的问题，因为这种不依从性可能导致产生HIV多重抗药性毒株。通常包括在HIV的多药治疗方案中的许多化合物中的两个是拉米夫定和齐多夫定。拉米夫定(也称作3TCTM)是一种合成的核苷类似物，化学名为(2R，顺)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-噁硫烷(oxathiolan)-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮。拉米夫定也被称为(-)-2`，3`-二脱氧，3`thyacytidine。已证实拉米夫定对人免疫缺陷病毒(HIV)和其它病毒如肝炎B具有抗病毒活性。拉米夫定由Glaxo Wellcome Inc.提供，商品名为EPIVIRTM。拉米夫定及其抗HIV的应用在EP0382526和WO91/17159中说明。拉米夫定的结晶形式在WO92/21676中说明。拉米夫定与其它逆转录酶抑制剂，特别是齐多夫定的组合在WO92/20344中说明。齐多夫定，化学名为3`-叠氮基-3`-去氧胸苷，是由GlaxoWellcome Inc.提供(商品名为RETROVIRTM)的治疗HIV及其它病毒的嘧啶核苷类似物。齐多夫定在美国专利No.4,818,538,4,828,838，4,724,232，4,833,130和4,837,208中被进一步描述，其全部内容结合到本文中作为参考。1995年11月，FDA准许加速批准拉米夫定与齐多夫定结合用于一线治疗成人与儿童的HIV感染。当拉米夫定与熟知的HIV复制的抑制剂结合时，其显示出意想不到的优点。特别是拉米夫定与齐多夫定结合应用时，拉米夫定显示出协同抗病毒的效果。在对照的临床试验中，与拉米夫定和齐多夫定的联合治疗延缓了HIV耐齐多夫定突变的出现。药用粉末及颗粒中活性成分的分离是一个被广泛认识的问题，其能导致在最后的剂型中活性成分分散不均匀。其中一些与分离有关的主要因素为粒子的大小、形状和密度。在制备包括具有不同密度及不同粒子大小的多种活性成分的单一均匀片剂时，分离是特别麻烦的问题。恰恰是这些分离问题妨碍了以前制备含拉米夫定和齐多夫定片剂的设想。虽然混合的调和物最初是均匀的，但在处理物料时及压片前这些活性成分分离。流动剂(glidant)是传统上被用于通过降低粒子间摩擦而改善颗粒和粉末流动性质的物质。见Lieberman，Lachman，&Schwartz，药物剂型片剂，1卷，177-178页(1989)，通过引用结合到本专利技术中。流动剂一般在临压片前加入到药用组合物中以助于颗粒物质流到压片机的模具槽腔内。流动剂包括胶态二氧化硅、无滑石石棉、硅酸铝钠、硅酸钙、粉末纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、金属的硬脂酸盐、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、stearowet C，淀粉、淀粉1500、十二烷基硫酸镁和氧化镁。对药用组合物的分离问题的研究惊奇地表明可用流动剂来加强及帮助组分的均匀混合。本专利技术的新型组合物在压片之前的处理中采用流动剂来达到及保持活性成分的均匀性。因此，本专利技术的一个目的就是提供结合活性成分拉米夫定和齐多夫定，或其药学上可接受的衍生物的足够均匀形式的药用组合物，以及应用这些药物制剂的方法。本专利技术的另一目的是在压片前处理物质中应用流动剂降低药用组合物中活性成分的分离。本专利技术的再一个目的是提供活性成分拉米夫定和齐多夫定，或其药学上可接受的衍生物，与药学上可接受的流动剂结合，以达到药学上可接受的均匀度测定性质的混合物的药物制剂。本专利技术的再一个目的是提供包括齐多夫定或其药学上可接受的衍生物，以及拉米夫定或其药学上可接受的衍生物结合一或多种药学上可接受的载体和任选其它治疗剂和/或预防剂的药物制剂。该载体必须是药学上可接受的，其意是指其与该剂型的其它成分相容且对其接受者无毒。本专利技术另一目的是通过提供含有药学上可接受剂量的拉米夫定和齐多夫定或其药学上可接受的衍生物的简化的剂型来简化HIV或其它病毒的治疗方案，以达到增强患者依从性的目的。这些目的及其它目的在以下本专利技术的说明中明显看到。本专利技术第一方面提供药用组合物，其包括a)安全及治疗有效量的拉米夫定或其药学上可接受的衍生物；b)安全及治疗有效量的齐多夫定或其药学上可接受的衍生物；和c)药学上可接受的流动剂。此处所用术语“安全及治疗有效量”是指能减轻或逆转或治疗人体或其它哺乳动物的疾病而且所服用的药物或药剂对哺乳动物的组织并无严重伤害的药物、化合物、组合物、产品或药剂的足够用量。此处所用短语“药学上可接受的衍生物”是指其任何药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、或这些酯的盐、或在给接受者用药时，能够提供(直接或间接)所要的活性成分或其任何活性代谢物或残留物的任何其它化合物。此处所用短语“安全及有效量”是指能执行研究者或临床医生所观测的作用而且所给予的药剂对哺乳动物的组织并无严重伤害的该药剂的所需用量。本专利技术第二方面提供了治疗、逆转、减轻或抑制哺乳动物，尤其是人的逆转录病毒感染特别是HIV感染的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用安全有效量的根据本专利技术的组合物。另一方面，本专利技术提供了结合应用拉米夫定或其药学上可接受的衍生物、齐多夫定或其药学上可接受的衍生物、以及药学上可接受的流动剂来生产治疗逆转录病毒感染特别是HIV感染的药物的方法。本领域技术熟练人员知道此处的“治疗”是指对确定的疾病、感染或其症状的预防及治疗两个方面。本专利技术的组合物使用安全及治疗有效量的3`-叠氮基-3`-去氧胸苷(齐多夫定)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和其衍生物，安全及治疗有效量的(-)-2`，3`-二脱氧，3`-thyacytidine(拉米夫定)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和其衍生物，以及安全及治疗有效量的能在压片前保持组合物均匀性的药学上可接受的流动剂。一般地，两种活性成分的粒子大小是不同的。药物制剂均匀意指活性成分基本上是均匀地分散在包括拉米夫定、齐多夫定和流动剂的制成的制剂的部分中。例如，在薄膜本文档来自技高网...

【技术保护点】
药用组合物，其包括ｉ）安全及治疗有效量的拉米夫定或其药学上可接受的衍生物；ｉｉ）安全及治疗有效量的齐多夫定或其药学上可接受的衍生物；ｉｉｉ）药学上可接受的流动剂（ｇｌｉｄａｎｔｓ）。

【技术特征摘要】
GB 1996-10-31 9622681.61.药用组合物，其包括i)安全及治疗有效量的拉米夫定或其药学上可接受的衍生物；ii)安全及治疗有效量的齐多夫定或其药学上可接受的衍生物；iii)药学上可接受的流动剂(glidants)。2.根据权利要求1的药用组合物，其中药学上可接受的流动剂选自二氧化硅、胶态二氧化硅、锻制二氧化硅、硅酸铝钠、硅酸钙、粉末纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、无滑石石棉、金属硬脂酸盐、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、stearowet C，淀粉、淀粉1500、十二烷基硫酸镁、和氧化镁。3.根据权利要求2的药用组合物，其中药学上可接受的流动剂为锻制二氧化硅。4.根据权利要求1-3中任一项的药用组合物，其中拉米夫定的用量是每单位剂型约15-约1500mg。5.根据权利要求4的药用组合物，其中拉米夫定的用量是每单位剂型约100-约500mg。6.根据权利要求5的药用组合物，其中拉米夫定的用量是每单位剂型150mg。7.根据权利要求1-6中任一项的药用组合物，其中齐多夫定的用量是每单位剂型约30-约1000mg。8.根据权利要求7的药用组合物，其中齐多夫定的用量是每单位剂型约200-约500mg。9.根据权利要求8的药用组合物，其中齐多夫定的用量是每单位剂型300mg。10.根据权利要求1-9中任一项的药用组合物，其中提供的拉米夫定基本上无对应的(+)-对映体。11.根据权利要求1-9中任一项的药用组合物，其中存在的(+)-对映体的量不超过拉米夫用量的5％(w/w)。12.根据权利要求1-10中任一项的药用组合物，其中存在的药学上可接受的流动剂的量是0.05％-约10.0％(重量)。13.根据权利要求1-12中任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：GW古德森，AW伍德，KJ福特，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]