二氢吲哚衍生物及其制造方法技术

本发明专利技术涉及用于制造具有优良的ＡＣＡＴ抑制活性的二氢吲哚衍生物的用下述（Ⅰ）、（Ⅱ）表示的新的合成中间体及其制造方法。（式中，Ｒ↑［１］表示氨基的保护基，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］相同或不同，分别表示低级烷基，Ｒ↑［４］表示氢原子或者羧基的保护基。）。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于制造具有优良的ACAT抑制活性的二氢吲哚衍生物的新的合成中间体及其制造方法
技术介绍
具有下述通式 的二氢吲哚衍生物具有优良的酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(以下称为ACAT)抑制活性，例如在专利第2968050号(EP866059号公报、US6063806号公报)中有公开。作为上述二氢吲哚衍生物(1)的中间体及其制造方法，在特开平8-92210号公报(EP782986号公报、US5990150号公报)中有记载，特别是作为化合物(1a)的中间体及其制造方法，在特开平8-92210号公报(EP782986号公报、US5990150号公报)的实施例3(1)和(2)中，记载了下述的制造方法。 而且，在专利第2968050号公报(EP866059号公报、US6063806号公报)的实施例3、4和6中，记载了下述制造方法。 另外，前述现有文献中记载的上述各个步骤的收率如下。从化合物2制造化合物3的步骤83.4％从化合物3制造化合物4的步骤63.2％从化合物4制造化合物6的步骤76.0％从化合物6制造化合物7的步骤90.0％从化合物7制造化合物8的步骤75.9％从化合物8制造化合物9的步骤59.1％从化合物9制造化合物10的步骤74.8％从化合物10制造化合物11的步骤73.2％从化合物10制造化合物1a的步骤59.7％从化合物2制造化合物1a的步骤7.2％专利技术的公开本专利技术人对于用于制造具有优良的ACAT抑制活性的上述二氢吲哚衍生物(1)的中间体及其制造方法进行了长期悉心的研究，结果发现，使用本专利技术的新的中间体的新的制造方法与上述以前的方法相比较，在以下几方面优越，从而完成了本专利技术。①无需使用溴、氰化钠等在处理和安全性上有问题的试剂，②特别是如在硝化步骤中，反应操作性提高，③操作时间可缩短为约2/3等，生产性提高，和④在生成羧酸的最终步骤中，反应条件可以显著缓和(降低氢氧化钠水溶液的浓度等)，⑤收率高(从上述化合物2制造化合物1的以前方法的总收率是7.2％，而本方法的总收率优选的是27.3％以上。)因此，本专利技术提供用于制造上述二氢吲哚衍生物(1)的新的、有用的合成中间体及其制造方法。本专利技术新的合成中间体是具有通式(I)的合成中间体、其盐或者酰胺， (式中，R1表示氨基的保护基，R2和R3相同或不同，分别表示低级烷基。)或者是具有通式(II)的合成中间体及其盐或者酰胺。 (式中，R1表示氨基的保护基，R2和R3相同或不同，分别表示低级烷基，R4表示氢原子或者羧基的保护基。)另一方面，具有通式(I)的合成中间体或其盐的新的本专利技术的制造方法的特征在于， (式中，R1表示氨基的保护基，R2和R3相同或不同，分别表示低级烷基。)使具有通式(IV)的化合物和具有通式(V)的化合物或其盐反应， (式中，R1、R2和R3和上述的意思相同。) 具有通式(VI’)的合成中间体或其盐的新的本专利技术的制造方法的特征在于， (式中，R1表示氨基的保护基，R2和R3相同或不同，分别表示低级烷基。)用亚磷酸和碘化碱金属盐，还原具有通式(I)的化合物或其盐的羟基，优选在有机酸中，进行还原反应， (式中，R1、R2和R3和上述的意思相同。)具有通式(II)的合成中间体或其盐的新的本专利技术的制造方法的特征在于， (式中，R1表示氨基的保护基，R2和R3相同或不同，分别表示低级烷基，R4表示氢原子或者羧基的保护基。)将具有通式(VI)的化合物或其盐硝化， (式中，R1、R2、R3和R4和上述的意思相同。)具有通式(VII)的合成中间体或其盐的新的本专利技术的制造方法的特征在于， (式中，R1表示氨基的保护基，R2和R3相同或不同，分别表示低级烷基，R4表示氢原子或者羧基的保护基。)将具有通式(II)的化合物或其盐还原， (式中，R1、R2、R3和R4和上述的意思相同。)具有通式(VIII)的合成中间体或其盐的新的本专利技术的制造方法的特征在于， (式中，R1表示氨基的保护基，R2和R3相同或不同，分别表示低级烷基，R4表示氢原子或者羧基的保护基。)将具有通式(VII)的化合物或其盐新戊酰化， (式中，R1、R2、R3和R4和上述的意思相同)还有，具有通式(III)的合成中间体或其盐的新的本专利技术的制造方法的特征在于， (式中，R2和R3相同或不同，分别表示低级烷基，R4表示氢原子或者羧基的保护基，nOc表示辛基。)将具有通式(IX)的化合物或其盐辛基化，优选把乙酸丁酯或者二甲苯用作溶剂，更优选把二异丙基乙胺用作碱。 (式中，R2、R3和R4和上述的意思相同)上述中，R1的定义中的“氨基的保护基”是指作为通常氨基的保护基使用的基团，包括“脂族酰基”，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、辛酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、十三烷酰基、棕榈酰基、硬脂酰基等C1-C20烷基羰基；氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基等卤代低级烷基羰基；甲氧基乙酰基之类的低级烷氧基低级烷基羰基；(E)-2-甲基-2-丁烯酰基之类的不饱和烷基羰基等；“芳族酰基”，例如苯甲酰基、α-萘甲酰基、β-萘甲酰基等芳基羰基；2-溴苯甲酰基、4-氯苯甲酰基等卤代芳基羰基；2，4，6-三甲基苯甲酰基、4-甲苯酰基等低级烷基化的芳基羰基；4-茴香酰基之类的低级烷氧基化的芳基羰基；4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基等硝基化的芳基羰基；2-(甲氧基羰基)苯甲酰基之类的低级烷氧基羰基化的芳基羰基；4-苯基苯甲酰基之类的芳基化的芳基羰基等；“烷氧基羰基”，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基等低级烷氧基羰基；2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基等被卤素或三低级烷基甲硅烷基取代的低级烷氧基羰基等；乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基等“链烯基氧基羰基”；苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基等芳环被1-2个低级烷氧基或硝基取代或未取代的“芳烷基氧基羰基”；“甲硅烷基”，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等三低级烷基甲硅烷基；二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基、苯基二异丙基甲硅烷基等被1-2个芳基取代的三低级烷基甲硅烷基等；“芳烷基”，例如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基等被1-3个芳基取代的低级烷基；4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基、4-氰基苄基二苯基甲基、双(2-硝基苯基)甲基、胡椒基等被1-3个芳基取代的低级烷基(其中芳环被低级烷基、低级烷氧基、硝基、卤素、氰基取代)等；乙基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、二甲基氨基乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基等“酰氧基烷基”；1-(甲氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、乙氧基羰基氧基甲基、1-(异丙氧基羰基氧基)乙基、1-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有通式（Ⅰ）的合成中间体、其盐或者酰胺，＊＊＊（Ⅰ）式中，Ｒ↑［１］表示氨基的保护基，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］相同或不同，分别表示低级烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：户森浩，宫本大志，福原浩，园部龙一，三浦素子，志村和彦，藤本克彦，若山雅一，
申请(专利权)人：三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]