苯并吖庚因和苯并二吖庚因的氨基羰基化方法技术

本发明专利技术公开了一种制备取代的７－氨基羰基－３－氧代－２，３，４，５－四氢－１Ｈ－１，４－苯并二吖康因的新方法。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备药物活性化合物的方法和中间体。具体讲，本专利技术涉及苯并吖庚因和苯并二吖庚因的氨基羰基化。
技术介绍
四氢-1-苯并吖庚因(benzazepine)和四氢-1,4-苯并二吖庚因(benzodiazepine)是一类有用的药物化合物的基本结构。特别是，WO93/00095(PCT/US92/05463)和WO94/14776(PCT/US93/12436)公开了7-氨基羰基四氢-1-苯并吖庚因和四氢-1,4-苯并二吖庚因，据报道，这两种化合物为纤维蛋白原和vitronectin受体的抑制剂，可用作血小板聚集、骨质疏松、血管生成和癌转移的抑制剂。制备这类化合物的方法一般是用三取代苯衍生物作原料。三取代苯衍生物中的两个取代基反应生成吖庚因环，第三个取代基引入7-羰基取代基。这类原料难于得到且价格昂贵，有可能限制其用于生成吖庚因环。先有方法通常通过7-羧基与氨基按常规方法生成酰胺键使分子中引入氨基羰基。该方法已在WO93/00095和94/14776的中实例公开。我们现已发现新的有用的中间体和制备一些取代的7-氨基羰基苯并吖庚因和苯并二吖庚因的新方法。该新方法用简单的二取代苯作为原料，在简单的钯催化氨基羰基化步骤中引入氨基羰基功能基。本方法比以往制备该化合物的方法更有效且适用于大规模的合成。各种类型的芳基和乙烯基卤化合物的钯催化反应是本领域普通技术人员已知的，并且研究了用于富电子体系中的问题。例如，Ziegler等在J.Org.Chem.1978,43,2941中报道高活性的芳基溴化物，如溴代苯胺的钯催化的乙烯基取代反应很差，但观测到使用芳基碘化物时，当钯的配体为三-邻-甲苯膦而非三苯基膦时有所改进。Cortese等在J.Org.Chem.1978,43,2952中报道了钯催化的邻-碘苯胺的乙烯基取代反应。Valentine等在J.Org.Chem.1981,4614中报道，对羰基化反应无活性的邻-溴苯胺可通过苯胺中胺的乙酰化来克服。Kraus等在Tet.Lett.1994 49,9189中公开了7-三氟甲磺酰-四氢-1,4-苯并二吖庚因的烷氧羰基化。Heck等在J.Org.Chem.1974,39,3327中报道了芳香系的氨基羰基化反应的典型条件；然而，他们未报道富电子体系如卤-苯胺的氨基羰基化条件。Mori等在杂环，1981,16 1491中报道了低收率的一些邻-溴苯胺的氨基羰基化，Perry在Chemtech 1994 2月，18中报道了用碘-芳基和氨基-芳基单体进行钯催化羰基化反应来制备芳酰胺聚合物。专利技术概要本专利技术的一个目的是提供一种新的、有效的制备以下定义的式(Ⅰ)的7-氨基羰基苯并吖庚因和苯并二吖庚因的方法 本专利技术的一方面是以下定义的式(Ⅱ)的中间体化合物 其中R10为Br或I。本专利技术的另一方面是从式(Ⅳ)化合物制备其中R10为I或Br的式(Ⅱ)化合物的方法 其中R2和A1的定义同式(Ⅰ)。专利技术详述本专利技术包括制备式(Ⅰ)化合物的方法 其中A1为NR1或CHR1；R1为H、T-C1-6烷基、T-C1-6氧烷基、T-C2-6链烯基、T-C3-4氧链烯基、T-C3-4氧炔基、T-C3-4炔基、C3-6环烷基、Ar或Het，被一个或多个以下的取代基任选地取代卤素、-OR’,-CN,-NR’2,-NO2,-CF3,-CO2R’,-CONR’2,Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基，其中T为H、C3-6环烷基，Het或Ar；R2为CH2CO2R3；R3为H、C1-6烷基、C3-7环烷基-C0-4烷基或Ar-C0-4烷基；R5为W-(CR’2)q-Z-(CHR’)m；及R6为H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基，或C3-6环烷基-C0-6烷基，或R5和R6一起形成被W取代的五或六元Het环；W为R9R”N-、R’R”NR’N-、R’R”NR’NCO-、R2’NR’NC(=NR’)-、R’ONR’C(=NR’)- 或 R’为H、C1-6烷基、C3-7环烷基-C0-4烷基或Ar-C0-4烷基；R”为R’、-C(O)R’或-C(O)OR”’；R”’为H、C1-6烷基或Ar-C0-4烷基；R7为R’、-CF3、-SR’或-OR’；R8为R’、C(O)R’、CN、NO2、SO2R’或C(O)OR15；R9为H、C1-6烷基、C3-7环烷基-C0-4烷基、Het-C0-4烷基或Ar-C0-4烷基；X为N=CR’、C(O)或O；Y不存在，或Y为S或O；Z为(CH2)t,Het,Ar或C3-7环烷基；q为0-3；m为0-2；及t为0-2；该方法包括式(Ⅱ)化合物与Pd催化剂、一氧化碳和式(Ⅲ)的胺反应 其中A1和A2的定义同上式(Ⅰ)；且R10为Cl、Br、I、FSO3-、ClSO3-或CF3SO3-； 其中R5和R6的定义同上式(Ⅰ)，但R5或R6中的任何碱性氮基团均被保护，然后除去任何保护基。适宜的R1为H、C1-6烷基或Ar-C1-4烷基。优选的R1为H、甲基、乙基、异丙基、苄基或苯乙基。最优选的R1为甲基。适宜的R3为C1-6烷基、Ar或Ar-C1-4烷基。优选的R3为甲基、叔丁基或苄基。优选的R10为Br或I。一般地，该方法是将式(Ⅱ)化合物与钯催化剂、式(Ⅲ)的胺和碱在适宜的溶剂中合并，将反应物在一氧化碳气氛下加热进行。任何稳定的钯(O)或钯(Ⅱ)源均为适宜的氨基羰基化催化剂。典型的是，(Ph3P)4Pd、双(二亚苄基丙酮)Pd(O)、双(二(1,2-二苯基膦)乙烷)Pd(O)、PdCl2、Pd(OAc)2、(Ph3P)2PdCl2或(Ph3P)2Pd(OAc)2然而，溴在吖庚因-NH-对位的四氢-苯并吖庚因/苯并二吖庚因是富电子的，如对-溴苯胺，在已报道的正常的氨基羰基化反应条件下反应很差。现已发现，在这类反应中催化剂负载(loading)和加入适宜的钯的配体是重要的参数。例如，所用催化剂负载约为20mol％的(Ph3P)4Pd和25mol％的三苯基膦，5-6小时后氨基羰基化反应完成；而所用催化剂负载为5mol％时根本不反应。适宜负载为约15-100mol％，一般，约20-25mol％所得结果最佳。三苯基膦是优选的用于反应中的配体，由于其稳定且增溶钯(O)，能生成活性配合物。也可用其他配体，但通常是生成太稳定以至于为惰性的配合物，或者是不能提供足够的稳定性使得金属沉淀。尽管通过高催化剂负载和加入Pd配体并用实现了改进，但对工业方法来说，高负载所需的Pd的成本是使用这一条件的重要缺陷。因此本专利技术的另一方面是一种改进，包括将反应在有少量还原剂存在下进行。因而，如果反应是在适宜还原剂如甲酸铵、环己二烯、氢醌、碘化钠、硼氢化钠或水合肼的存在下进行，则可用很少量的催化剂。典型地，还原剂的量大于约15mol％，特别适合的是约20-25mol％。据信，还原剂能加速反应中的Pd向Pd(O)的转化。因此，由于加入还原剂和三苯基膦，一般催化剂的负载约为0.5-5％，特别适宜的是约为2％。这些条件也允许在反应中使用更廉价的Pd源，如(Ph3P)2Pd(OAc)2和(Ph3P)2PdCl2。Pd(OAc)2为优选催化剂。已进一步发现，用碘化物作为活性芳基类可大大促进氨基羰基化反本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅰ）化合物的方法：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ａ↑［１］为ＮＲ↑［１］或ＣＨＲ↑［１］；Ｒ↑［１］为Ｈ、Ｔ－Ｃ↓［１－６］烷基、Ｔ－Ｃ↓［１－６］氧烷基、Ｔ－Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｔ－Ｃ↓［３－４］氧链烯基、Ｔ－Ｃ↓［３－４］ 氧炔基、Ｔ－Ｃ↓［３－４］炔基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ａｒ或Ｈｅｔ，被一个或多个以下的取代基任选地取代：卤素、－ＯＲ’，－ＣＮ，－ＮＲ’↓［２］，－ＮＯ↓［２］，－ＣＦ↓［３］，－ＣＯ↓［２］Ｒ’，－ＣＯＮＲ’↓［２］，Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基或Ｈｅｔ－Ｃ↓［０－６］烷基，其中Ｔ为Ｈ、Ｃ↓［３－６］环烷基，Ｈｅｔ或Ａｒ；Ｒ↑［２］为ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］；Ｒ↑［３］为Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基－Ｃ↓［０－４］烷基或Ａｒ－Ｃ↓［０－４］烷基 ；Ｒ↑［５］为Ｗ－（ＣＲ’↓［２］）ｑ－Ｚ－（ＣＨＲ’）↓［ｍ］；及Ｒ↑［６］为Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基、Ｈｅｔ－Ｃ↓［０－６］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［０－６］烷基，或Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］一起 形成被Ｗ取代的五或六元Ｈｅｔ环：Ｗ为Ｒ↑［９］Ｒ”Ｎ－、Ｒ’Ｒ”ＮＲ’Ｎ－、Ｒ’Ｒ”ＮＲ’ＮＣＯ－、Ｒ↓［２］’ＮＲ’ＮＣ（＝ＮＲ’）－、Ｒ’ＯＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）－＊＊＊或＊；Ｒ’为Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基 －Ｃ↓［０－４］烷基或Ａｒ－Ｃ↓［０－４］烷基；Ｒ”为Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’或－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’”；Ｒ”’为Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基或Ａｒ－Ｃ↓［０－４］烷基；Ｒ↑［７］为Ｒ’、－ＣＦ↓［３］、－ＳＲ’或－ＯＲ’；Ｒ↑［８］为Ｒ’ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＳＯ↓［２］Ｒ’或Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１５］；Ｒ↑［９］为Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基－Ｃ↓［０－４］烷基、Ｈｅｔ－Ｃ↓［０－４］烷基或Ａｒ－Ｃ↓［０－４］烷基；Ｘ为Ｎ＝ＣＲ’、Ｃ（Ｏ ）或０；Ｙ不存在，或Ｙ为Ｓ或Ｏ；Ｚ为（ＣＨ↓［２］）ｔ、Ｈｅｔ、Ａｒ或Ｃ↓［３－７］环烷基；ｑ为０－３；ｍ为０－２；及ｔ为０－２；该方法包括：使式（Ⅱ）化合物与Ｐｄ催化剂、一氧化碳和式（Ⅲ）的胺反应：＊＊＊ （Ⅱ）其中Ａ↑［１］和Ｒ↑［２］的定义同式（Ⅰ）；且Ｒ↑［１０］为Ｂｒ、Ｉ、ＦＳＯ↓［３］－、ＣｌＳＯ↓［３］－或ＣＦ↓［３］...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：SK艾特里格，J哈耶斯，AS维尔斯，TC瓦尔斯格罗维，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]