快速崩解性医药组合物制造技术

本发明专利技术涉及在难溶性药物作为固体分散体荷载于凝胶形成性水溶性高分子而形成的组合物中，包含由碱和弱酸或强酸形成，且其标准溶解焓或溶解热显现为吸热的盐类物质的对快速崩解性有用的医药组合物。由于本发明专利技术的医药组合物不受消化道内的ｐＨ影响，显现出快速崩解性，可使包含在制剂中的药物快速溶解，所述，能够获得良好的生物利用率。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术为包含作为固体分散体的荷载于水溶性高分子的难溶性药物的组合物，涉及显现出快速崩解性的医药组合物。
技术介绍
为使包含在医药制剂中的药效组分有效地显现药理效果，缓解、治愈相应的病症，除了其药效组分的药理学性质之外，还应对应于其物理化学性质和相应病症的种类及病情，选择出适当的剂型、处方。但是，从获得良好的药理效果角度考虑选出的医药开发组合物虽然能够对相应病症显现出速效性，但也经常发现其在水中的难溶性。由于难溶性药物在消化道内的溶解度较低，所以，不仅被消化道吸收的情况较差，而且，一般也不能够获得所希望的速效性。此外，由于患者消化道内的pH和饮食情况会对依赖于pH值的难溶性药物的溶解性产生影响，所以，有时服药后的生物学利用率较混乱，而且，不能够获得所希望的速效性。因此，设计使难溶性药物以某种形态可溶化，且具备快速崩解性，以便使难溶性药物具备所希望的速效性是目前重要的技术课题。以往，作为改善难溶性药物的溶解性和吸收性的方法公知的有使药物微细化的方法，以及形成固体分散体的方法等。其中，形成固体分散体的方法不仅可改善难溶性药物的溶解性和吸收性，而且，易于实际使用(参考日本公开公报昭59-48810号(对比专利US4673564))。使难溶性药物荷载于高分子基础制剂，形成固体分散体的方法可适用于缓释制剂用组合物，但是，由于使固体分散化的高分子基础制剂对崩解性没有任何帮助，所以，制剂在体液中的崩解速度较慢，延缓了药物的溶解，不能够获得所希望的速效性。此外，还对改善固体分散体所荷载的难溶性药物的吸收性和制剂的崩解性的方法进行了探讨。例如，使难溶性药物与聚乙烯吡咯烷酮等特定高分子混合，再用流化床造粒法使该混合物成粒而形成压缩成形物的方法；或使难溶性药物与1种或2种以上选自PVP、尿素、柠檬酸、甘露糖醇、琥珀酸、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、氨基酸的组分，以及1种或2种以上选自聚乙二醇、丙二醇、甘油、甘油脂肪酸酯及植物油的表面活性剂混合，再用流化床造粒法使该混合物成粒而形成压缩成形物的方法都是公知的(参考日本专利公开公报昭56-110612号)。但是，即使利用上述方法，对崩解性效果的改善也还有余地，人们希望确立一种不使用流化床造粒法，而仅通过混合就能够压缩成形等能够广泛应用的制剂技术。专利技术的揭示在上述技术标准下，本专利技术者们对在使作为固体分散体的新开发的难溶性药物荷载于高分子基础制剂而形成的组合物中添加一般作为强力崩解剂而广泛使用的croscarmellose钠、羧甲基纤维素钙、淀粉、低取代羟丙基纤维素等崩解剂的制剂的崩解性进行确认的结果表明，上述崩解剂不能够赋予该制剂以充分的崩解性。所以，本专利技术者们着眼于碳酸氢钠和柠檬酸、酒石酸等有机酸形成的发泡剂，继续进行探讨。一般碱和酸的混合易受湿度的影响，使组合物的稳定性出现问题。意外发现不添加有机酸，仅使碳酸氢钠混合就能够使该制剂具备快速崩解性，此外，在形成发泡剂的碱中混合入特定的盐也能够赋予该制剂以快速崩解性。进一步探讨的结果是，用于在高分子基础制剂上荷载作为固体分散体的难溶性药物而形成的制剂的崩解剂不仅限于碳酸氢钠，还可以是由碱和弱酸或强酸形成的盐，只要是标准溶解焓或溶解热显现为吸热的物质就能够赋予所希望的崩解性，从而完成了本专利技术。虽然还没有明确添加该物质时的崩解原理，但本专利技术者们发现，使该物质溶于水时，其溶解热显现为吸热，所以，利用热力学作用能够抑制水溶性高分子的凝胶化。而且，标准溶解焓显现为吸热的物质的盐析效果对凝胶化的抑制能够促进崩解。即，本专利技术涉及在难溶性药物作为固体分散体荷载于凝胶形成水溶性高分子而形成的组合物中，包含由碱和弱酸或强酸形成、且其标准溶解焓或溶解热显现为吸热的盐类物质的快速崩解性医药组合物。此外，本专利技术还涉及在难溶性药物作为固体分散体荷载于凝胶形成水溶性高分子、并含有表面活性剂的组合物中，包含由碱和弱酸或强酸形成、且其标准溶解焓或溶解热显现为吸热的盐类物质的快速崩解性医药组合物。本专利技术进一步涉及按照日本药典第13版中的溶解试验法2(桨法)，用500ml溶液1(pH1.2)，以100转/分钟的速度对含有4′-(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂-6-羰基)-2-苯基-N-苯甲酰苯胺或其盐的制剂进行试验时，由表示75％的药物在15分钟内溶解的制剂载体构成的医药制剂。另外，在难溶性药物中添加碳酸氢钠来改善药物的溶解性，以及在痛喜康(oxicam)系抗炎药物中添加碳酸氢钠等抗酸剂来改善药物的溶解性和吸收性的方法都是公知的(参考日本专利公开公报平2-704号(对比专利US5091191号公报)、日本专利公开公报平3-240729号)。但是，这些都不是将药物作为固体分散体荷载于大量高分子基础制剂而形成的组合物，而是使药物与碳酸氢钠等混合，或者在造粒时使用高分子基础制剂。以下，对本专利技术的医药组合物进行说明。本专利技术所用的术语中，由碱和弱酸或强酸形成、且其标准溶解焓或溶解热显现为吸热的盐类物质中的“标准溶解焓”是指1摩尔标准状态的物质在生成标准状态的溶液时的溶解焓(kJ/mol)。本专利技术不仅包括记载于本专利技术的具有崩解性改善效果的由碱和弱酸或强酸形成、且其标准溶解焓或溶解热显现为吸热的盐类物质，还包括添加了常用崩解剂的实施状态。此外，本专利技术还包括在不影响本专利技术目的的范围内的实施状态，即在不影响消化道pH的前提下添加柠檬酸等有机酸的实施状态。对本专利技术所用的难溶性药物没有特别的限定。例如，将药物制成粉末后，将其添加到如水、溶液1、溶液2等溶剂中，在20±5℃的温度下，每5分钟强烈振荡30秒钟，测定其在30分钟内的溶解度时，其溶解度为溶解1g药物所需溶剂量在100ml以上，较好是在1000ml以上，更好是在10000ml以上的药物。这里作为溶剂使用的溶液1和溶液2都是日本药典第13版的崩解试验法所规定的溶液。例如，溶液1为在2g氯化钠和7.0ml盐酸中加水至1000ml而形成的pH约为1.2的水溶液，溶液2为在0.2M磷酸二氢钾水溶液250ml和0.2N氢氧化钠水溶液118ml中加水至1000ml而形成的pH约为6.8的水溶液。难溶性药物包括中枢神经系统药物、循环系统药物、呼吸系统药物、消化系统药物、抗生素及化疗剂、代谢类药物、维生素类药物中的难溶性药物。本专利技术所用的难溶性药物较理想的是对速效性有一定要求的药物。例如，国际公开公报95/03305号记载的公知化合物有4′-(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂-6-羰基)-2-苯基-N-苯甲酰苯胺或其盐(以下略称为“化合物A”，其盐酸盐略称为“化合物A1”)，国际公开公报95/06035号记载的公知化合物(Z)-4′-[[4，4-二氟-5-[(4-二甲基氨基-1-哌啶基)羰基]亚甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-1-基]羰基]-2-苯基-N-苯甲酰苯胺或其盐，国际公开公报92/11246号记载的公知化合物1-[2，3-二氢-1-(邻甲基苯甲酰甲基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并氮杂-3-基]-3-(间甲苯基)脲(以下略称为“化合物B”)等。较好的是化合物A，更好的是化合物A1。化合物A是本申请的申请人所在的株本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种快速崩解性医药组合物，其特征在于，在难溶性药物作为固体分散体荷载于凝胶形成性水溶性高分子而形成的组合物中包含由碱和弱酸或强酸形成、且其标准溶解焓ｋＪ／ｍｏｌ或溶解热ｋｃａｌ／ｍｏｌ显现为吸热的盐类物质。

【技术特征摘要】
JP 1996-12-25 344768/961.一种快速崩解性医药组合物，其特征在于，在难溶性药物作为固体分散体荷载于凝胶形成性水溶性高分子而形成的组合物中包含由碱和弱酸或强酸形成、且其标准溶解焓kJ/mol或溶解热kcal/mol显现为吸热的盐类物质。2.如权利要求1所述的快速崩解性医药组合物，其特征还在于，在含有表面活性剂的组合物中，还包含由碱和弱酸或强酸形成、且其标准溶解焓或溶解热显现为吸热的盐类物质。3.如权利要求1或2所述的快速崩解性医药组合物，其特征还在于，由碱和弱酸或强酸形成、且其标准溶解焓或溶解热显现为吸热的盐类物质为选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、硫酸钾、氯化钾、氯化钠及磷酸二氢钾的1种或2种以上的物质。4.如权利要求3所述的快速崩解性医药组合物，其特征还在于，由碱和弱酸或强酸形成、且其标准溶解焓或溶解热显现为吸热的盐类物质为碳酸氢钠及/或碳酸氢钾。5.如权利要求1～4的任一项所述的快速崩解性医药组合物，其特征还在于，对应于1重量份凝胶形成性水溶性高分子，包含0.1重量份以上的由碱和弱酸或强酸形成、且其标准溶解焓或溶解热显现为吸...

【专利技术属性】
技术研发人员：高木広和，梶山笃司，柳泽正拡，
申请(专利权)人：山之内制药株式会，
类型：发明
国别省市：JP[日本]