具有高生物利用率的非诺贝特药物组合物及其制备方法技术

一种即刻释放型非诺贝特组合物，其包含（ａ）由至少一层包含微粒化形式的具有小于２０μｍ大小的非诺贝特、亲水聚合物和可有可无的表面活性剂的层覆盖的惰性水溶性支持物；所说的亲水聚合物占元件（ａ）重量的至少２０％（重量）；和（ｂ）可有可无的一个或几个外部相或层。本发明专利技术还涉及该组合物的制备方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种通过提高溶出度而具有高生物利用率的新药物组合物及其制备方法。本专利技术更具体地说涉及一种用于口服施用的药物组合物，该组合物包含低水溶性的有效成分。许多有效成分的缺点是在含水介质中可溶解性低，这样溶出度不足；因而，导致了在口服之后有机体内的生物利用率低。这样，需要服用的治疗剂量必须增加以克服这一缺点。这特别是对于许多降血脂有效成分，如属于非贝特(fibrate)族的有效成分。非诺贝特(fenofibrate)是非贝特族的熟知的降血脂药物，该药物的不同剂量形式(100和300mg，例如Secalip)有市售，但是这些形式都导致有效成分的生物利用率低。事实上，因为其低的水溶性，非诺贝特在消化道中吸收率低，因而其生物利用率是不完全的、不规则的，经常因人而异。为了改善非诺贝特的溶出特性和其生物利用率，从而降低所要求服用的剂量，增加其溶出度使其能达到接近100％的水平是有用的。此外，为了病人的舒适性，寻求仅要求每日服用药物一次而产生与每日服用几次效果相同的剂型是有利的。EP-A-0330532公开了用于提高非诺贝特的生物利用率的方法。这一专利描述了非诺贝特与表面活性剂共微粒化的效果，例如与十二烷基硫酸钠，以提高非诺贝特的溶解性，由此增加其生物利用率。这一专利说明非诺贝特与固体表面活性剂共微粒化提高非诺贝特生物利用率的程度，比通过添加表面活性剂、或通过仅微粒化非诺贝特、或通过充分混合分别微粒化的非诺贝特与表面活性剂要大得多。所使用的溶出方法是通常的旋转叶片技术(欧洲药典)产物溶出动力学在固定体积的溶出介质中再标准化的装置搅拌下测量；还使用欧洲药典的一种替代技术进行了试验，即持续流动室法。EP-A-0330532中的方法导致一种新的制剂形式的形成，其中所说的有效成分与固体表面活性剂共微粒化提高了非诺贝特的溶出度，这样就增加了生物利用率，这就使得对于给定水平的效果可以降低药物的每日剂量分别是67mg和200mg而不是100mg和300mg。然而，在该专利中的制备方法不完全令人满意，因为它不能导致有效成分完全的生物利用率，而且有几个缺点。非诺贝特与固体表面活性剂共微粒化的技术确实提高了有效成分的溶出度，但是这种溶出度仍然是不完全的。这样，需要提高非诺贝特的生物利用率以达到在很短的时间内接近于100％的水平(或无论如何好于下列限制在由添加了2％吐温80的1200ml水组成的介质中、或由添加了0.025M的月桂基硫酸钠的1000ml水中，在75rpm的叶片旋转速度下，在5分钟内溶出度达到10％，在10分钟内达到20％，在20分钟内达到50％，在30分钟内达到75％)，甚至是使用具有低表面活性剂含量的溶出介质时也是这样。申请者令人惊奇地发现可能通过一种通过把有效成分的悬浮液喷雾到惰性的水溶性惰性载体上来制备药物组合物的新方法解决这一问题。本专利技术也涉及这样制备的药物组合物。人们已知使用聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮用于生产片剂，以重量计的浓度为约0.5-5％、最大10％。在这种情况下，聚乙烯吡咯烷酮用作粘结剂。同样，聚合物如羟甲丙甲基纤维素作为制粒粘结剂是已知的。例如，欧洲专利申请0,519,14421公开了低溶解性物质omeprazole的丸剂，该丸剂通过将包含所说聚合物的溶液中的有效成分的分散液或悬浮液喷雾到流化床造粒机上的惰性小丸上而获得。然而，聚合物(HPMC和HPC)在这里也是仅用作制粒粘结剂，基于有效成分的重量用量为大约50％，考虑到大惰性小球(大约700μm)的存在、终产物的总重量，有效成分和聚合物的终含量很低，仅为最终包衣丸重量的百分之几。最后，可以注意到在该文件中惰性小丸的大小相当大，这在非诺贝特的情况下将导致体积对于易于口服来说太大的最终制剂。聚合物如聚乙烯吡咯烷酮用于制造“固体分散体”的用途是已知的，通常通过共沉淀、共熔化或液相混合然后干燥获得。这里涉及呈分离的微粒的有效成分在聚乙烯吡咯烷酮上的固定，这避免了固体湿润不好和微粒的再凝聚问题。Kuchiki等的文章“抗湿性稳定固体分散系统”(Yakuzaigaku，44，1，31-37(1984))描述了使用聚乙烯吡咯烷酮制备固体分散系的这种技术。此处的聚乙烯吡咯烷酮的量十分高，有效成分和聚乙烯吡咯烷酮之间的比为1/1至1/20。然而，在这种情况下没有任何惰性支持物。根据WO-A-96 01621，还已知一种持续释放组合物，该组合物包含一种惰性核心(所有的例子中都是二氧化硅)，其用包含与亲水聚合物混合的有效成分的层包衣，有效成分/聚合物的重量比为10/1至1/2，有效成分/惰性核心的重量比为5/1至1/2，并具有一个外层以赋予持续释放性质。可以压缩这些组合物成片。亲水聚合物可以是聚乙烯吡咯烷酮。这一文件也公开了制备所说组合物的方法；例如在流化床造粒机中将在聚合物溶液中的有效成分的分散系喷雾到惰性核心上。这一文件仅涉及到持续释放组合物，要解决的技术问题是对赋予持续释放性质的外层没有破坏的压缩。然而，现有技术没有教导也没有暗示本专利技术。这样，本专利技术提供了即刻释放型非诺贝特组合物，该组合物包含(a)由至少一层包含小于20μm的微粒化形式的非诺贝特、亲水聚合物、可有可无的表面活性剂的层包衣的惰性水溶性支持物；所说的亲水聚合物占(a)重量的至少20％(重量)；(b)可有可无的一个或几个外部相或层。在一个实施方案中，表面活性剂与有效成分和亲水聚合物一起存在。本专利技术也提供了一种含非诺贝特的组合物，用欧洲药典的75rpm旋转叶片法测定，其在由水和2％(重量)吐温80组成的溶出介质中或在由水和0.025M的月桂基硫酸钠组成的溶出介质中，在5分钟内溶出至少10％，在10分钟内20％，在20分钟内50％，在30分钟内75％。本专利技术也提供了用于制备本专利技术药物组合物的方法，该方法包括下列步骤(a)在亲水聚合物和可有可无的表面活性剂的溶液中制备粒子大小小于20μm的微粒化形式非诺贝特的悬浮液；(b)将步骤(a)获得的悬浮液施用到惰性水溶性支持物上；(c)可有可无地，用一个或几个相或层包衣这样获得的粒子。步骤(b)优选地在流化床造粒机中进行。该方法可以包括一个压缩步骤(b)或(c)中获得的产物(加或不加额外的赋形剂)的步骤。本专利技术也提供了在亲水聚合物和可有可无的表面活性剂的溶液中的、粒子大小小于20μm的微粒化形式非诺贝特的悬浮液。本专利技术将在下列的说明书中参照附图进行详细描述，其中附图说明图1是按照本专利技术的组合物与Lipanthyl200M的溶出特性的比较研究的图示；图2是按照本专利技术的组合物与德国市场上出售的药物产品的溶出特性的比较研究的图示。在本专利技术中，短语“微粒化形式”是指颗粒形式的物质，微粒的大小小于或等于大约20μm。这一大小优选地小于或等于10μm。在本专利技术的框架中，短语“惰性水溶性支持物”是指任何赋形剂，一般是亲水的、药学上惰性的、结晶或无定形的、颗粒形式的、在所使用的操作条件下不产生化学反应，而且在含水介质中是可溶的，在胃酸性介质中更是如此。这样的赋形剂的例子是糖的衍生物，如乳糖、蔗糖、水解淀粉(麦芽糖糊精)等。混合物也是适用的。惰性的水溶性支持物的单个颗粒大小可以例如为50至500微米。在本专利技术中短语“亲水聚合物”是指任何高分子量(例如大于300)物质本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种即刻释放型非诺贝特组合物，该组合物包含： （ａ）由至少一层包含微粒化形式的具有小于２０μｍ大小的非诺贝特、亲水聚合物和可有可无的表面活性剂的层覆盖的惰性水溶性支持物；所说的亲水聚合物占元件（ａ）重量的至少２０％（重量）； （ｂ）可有可无的一个或几个外部相或层。

【技术特征摘要】
FR 1997-1-17 97/004791.一种即刻释放型非诺贝特组合物，该组合物包含(a)由至少一层包含微粒化形式的具有小于20μm大小的非诺贝特、亲水聚合物和可有可无的表面活性剂的层覆盖的惰性水溶性支持物；所说的亲水聚合物占元件(a)重量的至少20％(重量)；(b)可有可无的一个或几个外部相或层。2.按照权利要求1的组合物，其中表面活性剂与非诺贝特和亲水聚合物一起存在。3.按照权利要求1或2的组合物，其中亲水聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。4.按照权利要求2或3的组合物，其中非诺贝特和表面活性剂共微粒化。5.按照权利要求2-4任一项的组合物，其中所说的表面活性剂是月桂基硫酸钠。6.按照权利要求1-5任一项的组合物，其中亲水聚合物占至少25％(重量)。7.按照权利要求1-6任一项的组合物，其中非诺贝特/亲水聚合物的重量比为1/10至4/1。8.按照权利要求1-7任一项的组合物，其中非诺贝特/亲水聚合物的重量比为1/2至2/1。9.按照前述权利要求任一项的组合物，其中基于(a)的重量，所说的惰性水溶性支持物占10-80％(重量)，所说的非诺贝特占5-50％(重量)，所说的亲水聚合物占20-60％(重量)，所说的表面活性剂占0-10％(重量)。10.按照前述权利要求任一项的组合物，其中基于(a)的重量，所说的惰性水溶性支持物占20-50％(重量)，所说的非诺贝特占20-45％(重量)，所说的亲水聚合物占25-45％(重量)，所说的表面...

【专利技术属性】
技术研发人员：A斯塔姆，P塞思，
申请(专利权)人：福赫尼实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]