稳定的液体干扰素制剂制造技术

描述了ｐＨ在４．０与７．２之间的液体干扰素组合物。该组合物包含β－干扰素和约０．３至５重量％的一种稳定剂，该稳定剂是氨基酸，其选自酸性氨基酸、精氨酸和甘氨酸。如果需要的话，加入盐以提供足够的离子强度。该液体组合物预先不经过冻干，预先也不被空化。该液体优选包含在一个容器中，该容器具有至少一个与该液体接触的表面，该表面涂有一种对β－干扰素的吸附作用显惰性的材料。也描述了一种用于液体干扰素制剂胃肠外给药的试剂盒和一种用于稳定液体干扰素组合物的方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及稳定人β-干扰素的方法和稳定的β-干扰素液体制剂。
技术介绍
干扰素是具有多种生物活性的蛋白质，其中某些具有抗病毒、免疫调节和抗增生作用。它们是相对较小的、种特异性的单链多肽，在多种诱因作用下由哺乳动物细胞产生，例如病毒、多肽、促细胞分裂剂等等。干扰素保护动物组织和细胞不受病毒攻击，是一种重要的宿主防御机制。在大多数情况下，与其他类型的组织和细胞相比，干扰素对产生它们的组织和细胞种类提供更好的保护作用，这说明来源于人的干扰素在治疗人的疾病时应当比来自其他物种的干扰素更为有效。人干扰素有几种不同类型，一般分为白细胞(α-干扰素)、成纤维细胞(β-干扰素)和免疫细胞(γ-干扰素)，以及它们的大量变体。在各种教科书和专刊中可以找到有关干扰素的一般性讨论，包括《干扰素系统》(W.E.Stewart，II，Springer-Verlag，N.Y.1979)；和《干扰素疗法》(世界卫生组织技术报告丛书676，世界卫生组织，日内瓦1982)，结合在此作为参考。干扰素的给药方法是这种重要治疗剂的临床应用中的一个重要因素。通过静脉内、肌内或皮下注射而进行的全身性干扰素给药使用最为频繁，在一些疾患的治疗中取得了一定成功，例如多毛细胞白血病、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和相关的卡波济氏肉瘤。不过已知这类蛋白质的纯净形式尤其对降解敏感。对β-干扰素来说，溶液中干扰素降解的主要机制是聚集作用和脱酰胺作用。干扰素溶液及其他产品在稳定性上的缺陷因此就限制了它的应用。临床用的药物干扰素组合物通常含有干扰素的冻干(即冷冻干燥)制剂以及复合有机赋形剂和稳定剂，例如非离子型表面活性试剂(即表面活性剂)、各种糖类、有机多元醇和/或人血清白蛋白。冻干制剂具有需要复合包装的缺点，这是由于需要单独提供无菌的注射用水的缘故。而且，冻干制剂在使用前还需要若干操作，这就增加了在注射剂制备过程中被针刺伤和滴落成分的可能性。这些操作对肌肉无力和协调作用差的患者人群来说尤其是成问题的，例如患多发性硬化(MS)的人。MS患者可以将干扰素自我给药，以使比目前的冻干产品更易于给药的剂型给患者人群目标带来重要的可利用价值。为了避免在使用冻干制剂时所必需的再制备操作，迫切需要干扰素的简单液体制剂。含有干扰素的液体非冻干型制剂也可以含有复合载体，例如人血清白蛋白、多元醇、糖类和阴离子型表面活性稳定剂。例如参见WO89/10756(Hara等，含有多元醇和对羟基苯甲酸酯)。专利技术概述本专利技术已经解决了上述问题，因为发现，人β-干扰素在置于pH约为4和7.2之间的缓冲溶液中时是可以被稳定的，该溶液含有氨基酸作为稳定剂，在某些情况下还含有盐(如果该氨基酸不含有一条带电侧链)。β-干扰素不是冻干的，而是一旦利用普通技术人员已知的方法从来源中制得，就直接包括在本专利技术的制剂中。因此，本专利技术的一个方面是一种液体组合物，该组合物含有干扰素和约0.3至5重量％的稳定剂，该稳定剂是氨基酸，选自由酸性氨基酸、精氨酸和甘氨酸组成的组。液体组合物预先不经过冻干。而且，优选将该液体组合物包含在一种容器中，例如注射器，其中在该容器与液体接触的表面涂一层对干扰素呈惰性的材料，例如硅氧烷或聚四氟乙烯。优选的组合物包括在pH约为4.0至7.2的缓冲液中的β-干扰素或重组生成的干扰素。本专利技术其他的制剂包括(1)pH5.0的20mM乙酸盐缓冲液，该缓冲液预先不经过冻干，其中该缓冲液包括β-干扰素加选自下列的成分(a)150mM精氨酸-HCl；(b)100mM氯化钠和70mM甘氨酸；(c)150mM精氨酸-HCl和15mg/ml人血清白蛋白；(d)150mM精氨酸-HCl和0.1％普流罗尼(Pluronic)F-68；(e)140mM氯化钠；(f)140mM氯化钠和15mg/ml人血清白蛋白；和(g)140mM氯化钠和0.1％Pluronic F-68；(2)pH5.0的液体，该液体包括β-干扰素、170mM L-谷氨酸和150mM氢氧化钠，该液体预先不经过冻干；(3)pH7.2的20mM磷酸盐缓冲液，该缓冲液预先不经过冻干，其中该缓冲液包括β-干扰素加选自下列的成分(a)140mM精氨酸-HCl；和(b)100mM氯化钠和70mM甘氨酸。本专利技术的另一个实施方式是用于液体干扰素制剂胃肠外给药的试剂盒。该试剂盒包含一个含有pH为4至6的液体制剂的容器，该液体含有预先不经过冻干的药学有效量的β-干扰素，和大约或少于5重量％的氨基酸稳定剂；和使用说明书。本专利技术还有一种实施方式是适用于对哺乳动物胃肠外给药的液体药物组合物，该组合物基本上由预先不经过冻干的有效量的β-干扰素和一种具有适当离子强度的氨基酸稳定剂组成，所述β-干扰素存在于pH保持在4.0至6.0范围内的缓冲液中。将该组合物包含在一种贮存容器中，例如注射器。优选地，该贮存容器没有含氧/液体界面(也就是说，干扰素溶液在制备和贮存过程中不受含氧气体影响)。β-干扰素在约2摄氏度至约25摄氏度之间的温度下贮存至少3个月的过程中，基本上保持了它的抗病毒活性。在液体药物组合物中稳定β-干扰素的本专利技术方法使干扰素在约2摄氏度至约25摄氏度之间的温度下贮存至少3个月的过程中基本上保持了它的物质稳定性，该方法包括将a)有效量的β-干扰素；b)保持pH在4.0至7.2范围内和适当离子强度的缓冲液；和c)一种氨基酸稳定剂混合，其中该液体预先不经过冻干，并且在制备和贮存过程中不受含氧气体的影响。本专利技术的液体制剂比冻干制剂具有很多优点。这些优点包括(i)液体制剂所需的较小注射体积比大体积引起较少不适；(ii)用简单的氨基酸类代替复杂的赋形剂，使更密切地监测最终产品质量成为可能；(iii)由于不需要单独提供注射用水(WFI)和单独的注射器与小瓶，包装大大简化；(iv)由于几乎没有液体转移，剂量精度得以提高；和(v)提高了产品的安全性，因为更为简便的给药方式减少了在注射剂的制备过程中被针刺伤和滴落成分的机会。因此，本专利技术的一个目的是提供一种具有生物学活性的稳定的β-干扰素液体制剂，用于注射的用途。本专利技术的另一个目的是提供一种制剂，该制剂不需要预先对β-干扰素组合物进行冻干。本专利技术的另一个目的是防止β-干扰素液体制剂的稳定性降低，是通过a)在液体组合物的制备过程中避免空化作用和/或液上空间的形成，或b)用所述液上空间保存液体制剂，该液上空间由一种惰性气体组成，例如氩或氮。本专利技术还有另一个目的是提供一种可以以液体状态长时间贮存的液体制剂，有利于给药前的贮存和运输。本专利技术的另一个目的是提供一种易于制备和给药的液体制剂，并且不需要冻干和再制备步骤。本专利技术进一步的目的是利用简单的氨基酸类代替常用的血清白蛋白作为稳定剂，使监测产品质量更为容易。本专利技术还有另一个目的是提供一种含有非冻干β-干扰素的药物组合物，该组合物的生产成本低廉。本专利技术的其他优点一部分阐述在下面的说明中，另一部分将通过该说明书而显而易见，或者可以通过实施本专利技术而获知。结合在本说明书中的附图构成了本说明书的一部分，用来举例说明，和本说明书一起起到解释本专利技术原理的作用。附图的简要说明附图说明图1表示保留在散装加工液体中的β-干扰素单体百分比，它是该液体中溶解氧的百分比的函数。图2表示液体制剂BG9589-1以原料为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种液体组合物，该组合物包含干扰素和约０．３至５重量％的一种稳定剂，该稳定剂是选自酸性氨基酸、精氨酸和甘氨酸的氨基酸，其中该液体组合物预先不经过冻干。

【技术特征摘要】
US 1996-12-24 60/034,3531.一种液体组合物，该组合物包含干扰素和约0.3至5重量％的一种稳定剂，该稳定剂是 选自酸性氨基酸、精氨酸和甘氨酸的氨基酸，其中该液体组合物预先不经过冻干。2.权利要求1的液体组合物，进一步包含一个含有所述液体组合物的容器，该容器具有至少一个涂有对干扰素显惰性的材料的表面。3.权利要求1的液体组合物，其中的干扰素是β-干扰素或重组生成的干扰素。4.权利要求1的液体组合物，该组合物的pH在约4.0至约7.2之间。5.权利要求4的液体组合物，该组合物的pH为4.8至5.2。6.权利要求5的液体组合物，该组合物的pH为5.0。7.权利要求5的液体组合物，其中的酸性氨基酸是谷氨酸。8.权利要求1的液体组合物，其中的精氨酸是精氨酸-HCl。9.权利要求1的液体组合物，该组合物的干扰素浓度在约6IMU/ml和50IMU/ml之间。10.权利要求2的液体组合物，其中所述的容器的至少一个表面涂有一种选自聚硅氧烷和聚四氟乙烯的材料。11.权利要求10的液体组合物，其中的容器是注射器。12.一种pH5.0的20mM乙酸盐缓冲液，该缓冲液包括β-干扰素加一种稳定剂，稳定剂选自(a)150mM精氨酸；(b)100mM氯化钠和70mM甘氨酸；(c)150mM精氨酸和15mg/ml人血清白蛋白；(d)150mM精氨酸和一种表面活性剂；(e)140mM氯化钠；(f)140mM氯化钠和15mg/ml人血清白蛋白；和(g)140mM氯化钠和一种表面活性剂，其中该缓冲液预先不经过冻干。13.权利要求12的缓冲液，其中的表面活性剂是0.1％(w/v)Pluronic F-68。14.权利要求12的缓冲液，其中的精氨酸是精氨酸-HCl。15.权利要求12的缓冲液，进一步包含一个含有所述缓冲液的容器，其中该容器的至少一个与该缓冲液接触的表面涂有一种材料，其选自聚硅氧烷和聚四氟乙烯。16.权利要求15的缓冲液，其中的容器是一种注射器。17.一种pH5.0的液体组合物，该组合物包含β-干扰素和170mML-谷氨酸，该液体预先不经过冻干。18.权利要求1的液体组合物，该组合物包含甘氨酸，进一步包含一种盐。19.权利要求17的液体组合物，进一步包括选自15mg/ml人血清白蛋白和0.1％(w/v)Pluronic F-68的成分。20.一种pH7.2的20mM磷酸盐缓冲液，该缓冲液包括β-干扰素加一种稳定剂，稳定剂选自(a)140mM精氨酸；和(b)100mM氯化钠以及70mM甘氨酸，其中该缓冲液预先不经过冻干。21.权利要求20的液体组合物，进一步包含一个含有所述液体的容器，其中该容器的至少一个与该液体接触的表面涂有一种选自聚硅氧烷和聚四氟乙烯的材料。22.权利要求20的液体组合物，其中的容器是注射器。23....

【专利技术属性】
技术研发人员：MD迪比西，M斯泰普斯，李文莉，E沙林，
申请(专利权)人：拜奥根有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]