氨基喹啉衍生物制造技术

＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术涉及用于制备可控制氯奎抗性疟病原体和氯奎敏感性疟病原体的药物的通式Ⅰ的氨基喹啉衍生物和通式Ⅰ碱性化合物的可药用盐，其中各取代基的意义如说明书中所述。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氨基喹啉衍生物的制作方法本申请是申请号为94117661.4、申请日为1994年10月27日、专利技术名称为“氨基喹啉衍生物”的专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及通式I的氨基喹啉衍生物以及通式I碱性化合物的可药用盐， 其中符号R1至R6代表氢、或其中的一个或二个代表烷基，而其他的代表氢，R7和R8代表烷基、链烯基或芳烷基，或者R7和R8与N原子一起代表吡咯烷或哌啶，它们可任意被烷基、八氢吲哚或3-氮杂双环[3，2，2]壬烷取代，且n＝0或1，或者其中符号R1和R3代表1，3-亚丙基或1，4-亚丁基，所有剩下的符号至R6代表氢，n＝0，且R7和R8具有上述意义，或者其中符号R1和R7代表亚甲基或二亚甲基且n＝1，R1和R7代表二亚甲基或1，3-亚丙基且n＝0，R3和R7代表二亚甲基或1，3-亚丙基且n＝1，R3和R7代表1，3-亚丙基或1，4-亚丁基且n＝0，R5和R7代表1，3-亚丙基或1，4-亚丁基且n＝1，R1和R5代表二亚甲基或1，3-亚丙基且n＝1，所有剩下的取代基代表氢，R8除外，R8代表烷基、链烯基或炔基，或者其中符号R3和R5代表1，3-亚丙基或1，4-亚丁基且n＝1，所有剩下的取代基至R6代表氢，且R7和R8代表烷基、链烯基或芳烷基，或R7和R8与N原子一起代表吡咯烷或哌啶，它们可任意被烷基取代，R9代表氢或卤素，且R10代表卤素或三氟甲基。这些化合物是新的，但下列化合物除外N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-乙-1，2-二胺，N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-乙-1，2-二胺，N3-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，3-二胺，N3-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，3-二胺，(7-氯-喹啉-4-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)胺，(7-氯-喹啉-4-基)-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)-甲基]胺，(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基)胺，(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-哌啶-2-基-甲基)胺，和(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-哌啶-3-基)胺，它们具有出人意料的性能，即它们不仅对抗氯奎敏感性疟病原体，而且对抗氯奎抗性疟病原体都具有同样良好的作用，也就是说，它们对氯奎不具有交叉抗性。不仅不存在交叉抗性出人意料，而且与氯奎相比在某种程度上更好的良好活性也出人意料。迄今有人已假设，交叉抗性存在于类氯奎化合物之间。只有某些含有两个喹啉环且与氯奎没有什么结构联系的双喹啉类化合物具有一定的对抗氯奎抗性疟病原体的活性。尤其是由J.L.Vennerstrom所描述的那些化合物(J.L.Vennerstrom等人，J.Med.Chem.，35，2129-2134(1992))。此外，迄今已有人假设，具有缩短或加长侧链的氯奎类似物与氯奎相比具有较低的对抗疟病原体的活性(R.L.O′Brien和F.E.Hahn，Chloroquin StructuralRequirements for Binding to Deoxyribonucleic Acid andAntimalarial Activity，Antimicrob.Agents Chemother，1965，315-320)。因此，迄今为止简单的氯奎类似物被认为是不令人感兴趣的，并且不适于治疗疟疾。与此假设相反，现已发现式I化合物特别适于预防疟疾并用于其治疗，尤其是在其中的病原体对氯奎有抗性的情况下。本专利技术的目的是式I化合物及其可药用盐在控制或预防疾病，尤其在控制氯奎抗性和氯奎敏感性疟病原体方面的应用、新的式I化合物及其盐本身及其作为治疗活性物质的应用、所述新化合物和盐的制备，以及含有新化合物或盐的药物和这些药物的制备。本专利技术所用术语“烷基”表示直链或支链饱和烃残基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。卤素表示氯、溴、氟或碘。尤其优选的化合物是这样的化合物，其中符号R1至R6表示氢，以及其中一个或二个表示烷基、而其他的代表氢，R7和R8表示烷基、链烯基或芳烷基，或与N原子一起表示吡咯烷或哌啶，它们任选被烷基取代，且n＝0或1。特别优选的通式I化合物为(S)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，2-二胺，(R)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，2-二胺，N1-(7-氯-喹啉-4-基)-2，N2，N2-三甲基-丙-1，2-二胺，N3-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，3-二胺，(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-哌啶-3-基)胺，和(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-吡咯烷-3-基)胺。还优选的是(RS)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，2-二胺，(RS)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，2-二胺，(S)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，2-二胺，(R)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，2-二胺，(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)胺，N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-乙-1，2-二胺，N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-乙-1，2-二胺，N3-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，3-二胺，(R)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2，N2-二甲基-丙-1，2-二胺，(S)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2，N2-二甲基-丙-1，2-二胺，和(RS)-(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基)胺。按照本专利技术，新的式I化合物可如下制备a)使通式II的喹啉衍生物与通式III的氨基化合物反应， 其中R9和R10具有上述意义，且R为离去基团， 其中取代基R1至R8具有上述意义，或者b)使通式IV的烷氨基-喹啉衍生物与式V的胺反应， 其中R1至R6及R9和R10具有上述意义，且R为离去基团，HNR7R8V其中R7和R8具有上述意义，或者c)使式I化合物(其中R1至R6以及R9和R10具有上述意义，R7和R8为氢，或其中之一代表氢而另一个代表烷基)与适用于氨基的烷基化反应的烷基化剂反应，以及d)如果需要，用酸将碱性式I化合物转化为可药用盐。按照本专利技术方法变体a)，使相应取代的在4-位含有离去基团的喹啉衍生物与通式III的氨基化合物反应，各取代基具有上述意义，且R代表离去基团。离去基团适宜为卤素、O-甲基磺酰基或O-甲苯磺酰基。所述反应适宜在温度为120°至180℃之间且在溶剂中进行，尤其优选的溶剂为苯酚、乙氧基乙醇、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷。反应时间可在2至28小时之间变化。制备通式I化合物的另一种可能性包含使用方法变体b)。适宜地，在封管中使式IV化合物(其中R为离去基团，所有其他取代基符合上述定义)以相应取代的烷氨基喹啉衍生物的盐酸盐形式与式V的脂族胺或环胺反应，其中所述胺可同时用作溶剂。反应历时24小时。优选温度范围为90°至110℃之间。该反应也可在两种反应组分均可溶的溶剂中进行，例如在DMF本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的氨基喹啉衍生物以及通式Ⅰ的碱性化合物的可药用盐，＊＊＊ Ⅰ其中符号Ｒ↑［１］至Ｒ↑［６］代表氢、或其中的一个或二个代表烷基，而其他的代表氢，Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］代表烷基、链烯基或芳烷基，或者Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］与Ｎ原子一 起代表吡咯烷或哌啶，它们可任意被烷基、八氢吲哚或３－氮杂双环［３，２，２］壬烷取代，且ｎ＝０或１，或者其中符号Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］代表１，３－亚丙基或１，４－亚丁基，所有剩下的符号至Ｒ↑［６］代表氢，ｎ＝０，且Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］具 有上述意义，或者其中符号Ｒ↑［１］和Ｒ↑［７］代表亚甲基或二亚甲基且ｎ＝１，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［７］代表二亚甲基或１，３－亚丙基且ｎ＝０，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［７］代表二亚甲基或１，３－亚丙基且ｎ＝１，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［７］代表１ ，３－亚丙基或１，４－亚丁基且ｎ＝０，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［７］代表１，３－亚丙基或１，４－亚丁基且ｎ＝１，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［５］代表二亚甲基或１，３－亚丙基且ｎ＝１，所有剩下的取代基代表氢，Ｒ↑［８］除外，Ｒ↑［８］代表烷基、链烯基或 炔基，或者其中符号Ｒ↑［３］和Ｒ↑［５］代表１，３－亚丙基或１，４－亚丁基且ｎ＝１，所有剩下的取代基至Ｒ↑［６］代表氢，且Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］代表烷基、链烯基或芳烷基，或Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］与Ｎ原子一起代表吡咯烷或哌啶，它们可任意被 烷基取代，Ｒ↑［９］代表氢或卤素，且Ｒ↑［１０］代表卤素或三氟甲基，除下列化合物之外：Ｎ↓［２］－（７－氯－喹啉－４－基）－Ｎ↓［１］，Ｎ↓［１］－二甲基－乙－１，２－二胺，Ｎ↓［２］－（７－氯－喹啉－４－基）－Ｎ↓［１］， Ｎ↓［１］－二乙基－乙－１，２－二胺，Ｎ↓［３］－（７－氯－喹啉－４－基）－Ｎ↓［１］，Ｎ↓［１］－二甲基－丙－１，３－二胺，Ｎ↓［３］－（７－氯－喹啉－４－基）－Ｎ↓［１］，Ｎ↓［１］－二乙基－丙－１，３－二胺，（７－氯－喹啉 －４－基）－（２－哌啶－１－基－乙基）胺，（７－氯－喹啉－４－基）－［（１－乙基－吡咯烷－２－基）－甲基］胺，（７－氯－喹啉－４－基）－（１－甲基－吡咯烷－２－基－甲基）胺，（７－氯－喹啉－４－基）－（１－甲基－哌啶－２－基－甲 基）胺，和（７－氯－喹啉－４－基）－（１－乙基－哌啶－３－基）胺。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】CH 1993-10-28 3255/931.通式I的氨基喹啉衍生物以及通式I的碱性化合物的可药用盐，其中符号R1至R6代表氢、或其中的一个或二个代表烷基，而其他的代表氢，R7和R8代表烷基、链烯基或芳烷基，或者R7和R8与N原子一起代表吡咯烷或哌啶，它们可任意被烷基、八氢吲哚或3-氮杂双环[3，2，2]壬烷取代，且n＝0或1，或者其中符号R1和R3代表1，3-亚丙基或1，4-亚丁基，所有剩下的符号至R6代表氢，n＝0，且R7和R8具有上述意义，或者其中符号R1和R7代表亚甲基或二亚甲基且n＝1，R1和R7代表二亚甲基或1，3-亚丙基且n＝0，R3和R7代表二亚甲基或1，3-亚丙基且n＝1，R3和R7代表1，3-亚丙基或1，4-亚丁基且n＝0，R5和R7代表1，3-亚丙基或1，4-亚丁基且n＝1，R1和R5代表二亚甲基或1，3-亚丙基且n＝1，所有剩下的取代基代表氢，R8除外，R8代表烷基、链烯基或炔基，或者其中符号R3和R5代表1，3-亚丙基或1，4-亚丁基且n＝1，所有剩下的取代基至R6代表氢，且R7和R8代表烷基、链烯基或芳烷基，或R7和R8与N原子一起代表吡咯烷或哌啶，它们可任意被烷基取代，R9代表氢或卤素，且R10代表卤素或三氟甲基，除下列化合物之外N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-乙-1，2-二胺，N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-乙-1，2-二胺，N3-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二甲基-丙-1，3-二胺，N3-(7-氯-喹啉-4-基)-N1，N1-二乙基-丙-1，3-二胺，(7-氯-喹啉-4-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)胺，(7-氯-喹啉-4-基)-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)-甲基]胺，(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基)胺，(7-氯-喹啉-4-基)-(1-甲基-哌啶-2-基-甲基)胺，和(7-氯-喹啉-4-基)-(1-乙基-哌啶-3-基)胺。2.制备权利要求1化合物的方法，该方法包含a)使通...

【专利技术属性】
技术研发人员：W霍夫海因茨，C杰凯特，S乔利当，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]