免疫抑制化合物及方法技术

本发明专利技术描述了用于免疫抑制和抗炎治疗、以及抑制雄性生育力的化合物。此等化合物是具有更高水溶性和低毒性的雷公藤内酯类似物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于免疫抑制和抗炎治疗、以及降低雄性生育力的化合物和方法。叁考文献Bradley，L.，细胞免疫学中的选择方法(SELECTED METHODS INCELLULAR IMMUNOLOGY)，W.H.Freeman and Company，SanFrancisco，第162-164页，(1980)Briggs，J，D.，Immunol.Lett.29(1-2)89-94(1991)Hasan，R.等人，Transplantation 54408(1992)Kennedy，M.S.等人，Am.J.Med.78978(1983)Keown，P.A.，Clin.Transplants 205-223(1991)Kocienski，P.J.，保护基(Protecting Groups)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart(1994)Kupchan，S.M.等人，J.Am.Chem.Soc.94719(1972)Kupchan，S.M.等人，美国专利第4,005,108号(1977)Lipsky，P.E.等人，美国专利第5,294,443号(1994)Ma，P-C.等人，J.Chin Pharm.Sci.112(1992)Mishell，B.等人编辑，细胞免疫学中的选择方法(SELECTEDMETHODS IN CELLULAR IMMUNOLOGY)，W.H.Freeman and Co.，San Francisco，CA(1980)Morris，R.E.，Transplant Proc.23(6)2722-2724(1991)Morris，R.E.等人，Transplant Proc.23(1)238-240(1991)Mossmann，T.，J.of Immunological Methods 6555(1983)Murase，N.等人，Transplantation 55701(1993)O’Gara，A.和Defrance，T.，免疫学中的实验室方法(LABORA-TORY METHODS IN IMMUNOLOGY)，Zola，H.，编辑，CRC Press(1990)Ono和Lindsey，J.Thor.Cardiovasc.Surg.57(2)225-29(1969)Platt，J.L.等人，Immunology Today 11(12)450(1990)Pu，L.等人，Zhongguo Yaoli Xuebo 1176(1990)Roberts，J.P.等人，Ann.Rev.Med.40287(1990)Schumacher，H.R.，编辑，风湿性疾病的引物(PRIMER ON THERHEUMATIC DISEASES)，第9版，Arthritis Foundation，Atlanta，GA(1988)Storb，R.，移植物抗宿主疾病的病理生理学和防治(Pathophysiologyand Prevention of Graft-Versus-Host Disease)，免疫生理学进展血细胞抗原和骨髓移植(ADVANCES IN IMMUNOBIOLOGY；BLOODCELL ANTIGENS AND BONE MARROW TRANSPLANTATION)，McCullogh，J.和Sandler，S.G.编辑，Alan R.Liss，Inc.，New York，第337页(1984)Storb，R.，Blood 66698(1985)Storb，R.等人，N.Engl.J.Med.314729(1986)Thomas，E.D.等人，N.Engl.J.Med.292832(1975)Wang，J.和Morris，R. E.，Transplantation Proc.23699(1991)Weiden，P.L.等人，同种骨髓移植中的移植物抗宿主疾病(Graft-Versus-Host Disease in Allogeneic Marrow Transplantation)，骨髓移植的生物学(BIOLOGY OF BONE-MARROW TRANSPLANTATION)，Gale，R.P.和Fox.，C.F.编辑，Academic Press，New York，第37页(1980)Zheng，J.等人，Zhongguo Yixue Kexueyuan Xuebao 13391(1991)Zheng，J.等人，Zhongguo Yixue Kexueyuan Xuebao 1624(1994)专利技术背景免疫系统的功能是在身体中抵御由侵入的生物导致的疾病。该复杂的系统是通过杀死侵入者如细菌、病毒、寄生虫或癌细胞，并同时使身体的正常细胞不受损害来抵抗疾病的。免疫系统从外来的或癌组织、或非其本身的组织中分辨出身体的正常组织或其本身组织的能力，是正常免疫系统功能的基本特征。第二基本特征是记忆能力，即记住特殊的外来侵入者并在该以前遇到过的侵入者返回时形成更强的防御反应的能力。失去对特殊组织本身的识别能力，并且随后针对该组织产生免疫应答，这将导致严重的疾病。自体免疫疾病的产生是因为免疫系统攻击身体的自身器官或组织，并产生与组织损坏有关的临床病症。针对关节衬里组织的自体免疫攻击导致类风湿性关节炎；针对神经系统之传导纤维的攻击导致多发性硬化症。自体免疫疾病大多数都具有相同的致病机理，并需要安全、有效的治疗。类风湿性关节炎最常见的自体免疫疾病中的一种。目前的治疗是使用三种常规类型的药物(Schumacher，1988)抗炎药(阿司匹林、非甾体抗炎药和低剂量的皮质类固醇)；疾病缓和抗风湿药物，已知为“DMARD”(抗疟药、金盐、青霉胺、和柳氮磺胺吡啶)；以及免疫抑制药物(硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、高剂量的皮质类固醇、环磷酰胺、氨甲喋呤、氮芥、6-巯基嘌呤、长春新碱、羟基脲、和环孢菌素A)。这些已知药物中没有一个可完全有效地治疗，而且大多数药物由于严重的毒性受到限制。除在治疗自体免疫疾病中使用外，免疫抑制药物还可用于治疗或预防移植排斥反应。涉及人器官供体和人受体(同种移植)、以及非人的灵长类供体和人受体(异种移植)的器官移植都已受到了医学和科学界的广泛重视(Roberts，1989；Platt，1990；Keown，1991；Wang和Morris，1991；Hasan，1992；Murase，19939)。这些工作在很大程度上都集中在消除、或至少降低移植器官之排斥反应的问题。如果没有足够的免疫抑制治疗，移植器官则会被宿主免疫系统破坏。移植中的另一个障碍是移植物抗宿主疾病(GVHD)，该疾病特别是已限制了骨髓移植(BMT)。GVHD是一种移植骨髓细胞攻击受体细胞的病症(Thomas，1975；Storb，1984)。许多接受HLA相同骨髓(在混合淋巴细胞反应(MLR)中测试为阴性)的BMT患者仍产生GVHD，这可能是因为多形非HLA决定子处的受体和供体之间差异。大部分的GVHD患者死于GVHD(Weiden等人，1980)。目前，大多数用于防止移植物排斥反应的常规药物包括皮质类固醇、可通过抑制DNA和RNA合成来降低淋巴细胞增殖的抗代谢药物如硫唑嘌呤、免疫抑制药物如特异本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有以下结构的化合物： ＊＊＊ 其中：Ｘ↓［１］是ＯＨ或ＯＲ↑［１］，而Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］独立地是ＯＨ、ＯＲ↑［１］或Ｈ，其条件是Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］中至少有一个为ＯＲ↑［１］，而且Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］中至少有一个为Ｈ；而且 Ｒ↑［１］是－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｚ，其中： Ｙ是分枝或未分枝的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或烯基链；和 Ｚ是ＣＯＯＲ↑［２］、ＮＲ↑［３］Ｒ↑［３′］、或［＋］↑ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４′］Ｒ↑［４″］，其中 Ｒ↑［２］是阳离子； Ｒ↑［３］和Ｒ↑［３′］独立地是Ｈ或分枝或未分枝的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、羟烷基、烷氧基烷基，或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［３′］一起形成５－７元杂环，该环中的原子选自碳、氮、氧和硫，该环包括２－６个碳原子、一个或更多个氮原子、以及任选一个或更多个氧或硫原子，而且所述环是未经取代的或被以下一种或多种基团取代：Ｒ↑［５］、ＯＲ↑［５］、ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、ＳＲ↑［５］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［５］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［５］、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］和卤素，其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地是氢、低级烷基或低级烯基；以及 Ｒ↑［４］、Ｒ↑［４′］、和Ｒ↑［４″］独立地是分枝或未分枝Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、羟烷基或烷氧基烷基。...

【技术特征摘要】
US 1996-3-1 08/609,2771.具有以下结构的化合物其中X1是OH或OR1，而X2和X3独立地是OH、OR1或H，其条件是X1、X2和X3中至少有一个为OR1，而且X2和X3中至少有一个为H；而且R1是-C(O)-Y-Z，其中Y是分枝或未分枝的C1-C6烷基或烯基链；和Z是COOR2、NR3R3′、或+NR4R4′R4″，其中R2是阳离子；R3和R3′独立地是H或分枝或未分枝的C1-C6烷基、羟烷基、烷氧基烷基，或者R3和R3′一起形成5-7元杂环，该环中的原子选自碳、氮、氧和硫，该环包括2-6个碳原子、一个或更多个氮原子、以及任选一个或更多个氧或硫原子，而且所述环是未经取代的或被以下一种或多种基团取代R5、OR5、NR5R6、SR5、NO2、CN、C(O)R5、C(O)NR5R6、OC(O)R5、OC(O)NR5R6和卤素，其中R5和R6独立地是氢、低级烷基或低级烯基；以及R4、R4′、和R4″独立地是分枝或未分枝C1-C6烷基、羟烷基或烷氧基烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其中，X2＝X3＝H。3.如权利要求1所述的化合物，其中，X2＝H。4.如权利要求1所述的化合物，其中，X3＝H。5.如权利要求1-4之一所述的化合物，其中，Z是COOH。6.如权利要求1-4之一所述的化合物，其中，Z是COOR2，而R2是金属离子。7.如权利要求6所述的化合物，其中，所述金属离子是Na+或K+。8.如权利要求1-4之一所述的化合物，其中，Z是COOR2，而R2是有机胺。9.如权利要求8所述的化合物，其中，所述有机胺是赖氨酸、三乙基胺、或三(羟甲基)氨基甲烷。10.如权利要求1-4之一所述的化合物，其中，Z是NR3′R3″，而R3′和R3″独立地是H或分枝或未分枝的C1-C6烷基。11.如权利要求1-4之一所述的化合物，其中，Z是质子形式的NR3′R3″或者+NR4R4′R4″，而所述化合物包括阴离子平衡离...

【专利技术属性】
技术研发人员：齐友矛，约翰H马瑟，约翰M菲德勒，
申请(专利权)人：法玛吉尼西斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]