多巴胺激动剂5-氨基烷氧基-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮类化合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式Ⅰ化合物或其可药用盐，其中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地选自氢、直链和支链的具有至多１０个碳原子的烷基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ａｒ，其中Ａｒ是苯基、萘基或噻吩基，它们各自被１或２个独立地选自下列取代基的基团任选取代：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基和三氟甲基；或ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］是１，２，３，４－四氢喹啉－１－基或１，２，３，４－四氢异喹啉－２－基；ｍ是１－５；ｎ是１或２；Ｙ是卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，它们是多巴胺Ｄ↓［２］激动剂并用于治疗精神分裂症和帕金森氏疾病。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及N-取代的5-氨基乙氧基-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮类化合物，所述化合物是多巴胺D2激动剂并因此用于抗精神药物和抗震颤麻痹药物。
技术介绍
用多巴胺自身受体激动剂产生抗精神病活性的努力已经取得成功(Dorsini et al.，生物化学和精神药理学Biochem.Psychopharmacol，16，645-648，1977；Tamminga et al.，科学(Science)，200，567-568，1975；and Tamminga et al.，精神病学(Psychiatry)，398-402，1986)。最近已见报用于检测多巴胺D2受体固有活性的方法[Lahti et al.，分子药理学Mol.Pharm.，42，432-438，(1993)]，用“低亲和激动”(LowAg)态受体与“高亲和激动”(HighAg)态受体的比例即LowAg/HighAg预测固有活性。这些比例与给定化合物的激动、部分激动和拮抗活性相关，所述活性表示了化合物引发抗精神病作用的能力特性。本专利技术化合物是具有不同程度固有活性的多巴胺激动剂，其中一些是选择性的自身受体拮抗剂，因此，是部分激动剂(即与突触后D2多巴胺受体比较仅激活自身受体)。因此，它们提供了功能性调节的大脑多巴胺系统而无过量阻断的突触后多巴胺受体，已观察到该突触后多巴胺受体常常应答于在治疗精神分裂症中有临床效果的治疗剂所表现的严重副作用。激活多巴胺自身受体导致神经元启动的凹区(well)减少以抑制多巴胺的合成和释放，并因此提供控制多巴胺能系统活动过度的方式。同时发现本专利技术化合物具有高度固有活性，因此它们能够起天然神经递质的作用，即起完全激动剂的作用。因此，它们在治疗多巴胺浓度异高的疾病中十分有效并且在帕金森氏疾病的治疗中似乎能够用作多巴胺代用品。此外，本专利技术化合物基本没有锥体束外副作用。本专利技术概述下列式I表示本专利技术化合物和其药用盐 其中R1和R2独立地选自氢、直链和支链的具有至多10个碳原子的烷基或-(CH2)mAr，其中Ar是苯基、萘基或噻吩基，它们各自被1或2个独立地选自下列取代基的基团任选取代C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基和三氟甲基；或NR1R2是1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；m是1-5；n是1或2；Y是卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；通过本领域众所周知的制备方法，并与无机酸或有机酸形成可药用盐。所述酸包括但不局限于是富马酸、马来酸、苯甲酸、抗坏血酸、pamoic、琥珀酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、苦杏仁酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。本专利技术详述式I化合物通常通过下列流程图所述全部顺序制备流程图I 其中R1和R2形成环的式I化合物通过如下总体顺序制备流程图II 下列方法给出了制备本专利技术代表性化合物的具体实施方案。使用市售或根据标准文献方法制备的试剂和中间体进行这些合成，这些实施例用于说明本专利技术的方法，并非以任何方式解释为限制本申请。中间体12-(2-氯-乙氧基)-6-硝基-苯胺使含有2-氨基-3-硝基苯酚(32.0g，0.208mol)、1，2-二氯乙烷(260.0g，2.65mol)、碳酸钾(35.0g，0.252mol)和乙一丁酮(750ml)的浆料回流24小时。冷却混合物、过滤并用乙酸乙酯洗涤固体，浓缩滤液至油状残余物，将其溶解在乙酸乙酯(500ml)中。有机层用1N氢氧化钠(250ml)、水(500ml)和盐水(2×500ml)洗涤、无水硫酸镁干燥。浓缩过滤液并用己烷研制残渣，得到37.8g(84.6％)橘黄色固体产物，mp71-73℃；MS(+)PBEI m/e 216/218(M+)。元素分析C8H9ClN2O3计算值C，44.36；H，4.19；N，12.93实测值C，44.45；H，4.02；N，12.97中间体2a(2-(2-苄基氨基-乙氧基)-6-硝基-苯基)-胺将2-(2-氯乙氧基)-6-硝基-苯胺(3.0g，13.8mmol)和苄胺(9.0g，84.0mmol)的混合物加热至100-110℃达6小时，真空下(70-75℃/0.1mm)蒸馏除去过量的苄胺，将残余物倾入1N氢氧化钠(300ml)中并用乙酸乙酯(2×300ml)萃取，合并的有机层用水(2×300ml)和盐水(300ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层、过滤并在真空下除去溶剂，得到5.1g粗品红油，用层析法(500g硅胶，乙酸乙酯2M NH3与甲醇中，20∶1)纯化，得到3.54g(89.3％)红色半固体，mp33-60℃；MS EI m/e287(M+)。元素分析C15H17N3O3计算值C，62.71；H，5.96；N，14.62实测值C，62.64；H，6.04；N，14.23按照该方法用4-氯苄胺和1，2，3，4-四氢异喹啉分别得到2b橘黄色固体的2-[2-(4-氯-苄基胺基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺四分之一水合物(87.8％)mp61-62℃；MS(+)Cl m/e 322/324(M+H)+.元素分析C16H19N3O3·0.25H2O计算值C，55.22；H，5.10；N，12.88实测值C，55.27；H，4.96；N，12.882c黄色固体的2-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺(87.1％)mp95-96℃；MS EI m/e 313(M+)。元素分析C17H19N3O3计算值C，65.16；H，6.11；N，13.41实测值C，64.87；H，6.11；N，13.40中间体3aN-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-苄基-2，2，2-三氟乙酰胺向含有2-(2-苄基胺基-乙氧基)-6-硝基苯胺(3a，0.50g，1.74mmol)、三乙胺(0.50ml)和二氯甲烷(10ml)的溶液中缓慢加入三氟乙酸酐(0.32ml，2.26mmol)，2小时后，将反应混合物倾入1N氢氧化钠(50ml)中，并用二氯甲烷萃取。有机层用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥、过滤并在真空下除去溶剂，得到粗品黄色残渣.该物在乙酸乙酯-己烷中结晶，得到0.55g(81.7％)黄色固体，mp134-135℃；MS EI m/e 383(M+).元素分析C17H16F3N3O4计算值C，53.27；H，4.21；N，10.96实测值C，53.09；H，4.35；N，10.93按照该方法用2-[2-(4-氯-苄基胺基)-乙氧基]-6-硝基-苯基胺得到3b黄色固体的N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-(4-氯-苄基)-2，2，2-三氟乙酰胺(84.0％)mp138-139℃；MS(+)FAB m/e418/420(M+H)+。元素分析C17H15ClF3N3O4计算值C，48.88；H，3.62；N，10.06实测值C，48.66；H，3.47；N，9.82中间体4aN-苄基-N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用盐：＊＊＊ Ⅰ其中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地选自氢、直链和支链的具有至多１０个碳原子的烷基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ａｒ，其中Ａｒ是苯基、萘基或噻吩基，它们各自被１或２个独立地选自下列取代基的基团任选取 代：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基和三氟甲基；或ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］是１，２，３，４－四氢喹啉－１－基或１，２，３，４－四氢异喹啉－２－基；ｍ是１－５；ｎ是１或２；Ｙ是卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓ ［６］烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基。

【技术特征摘要】
US 1997-2-18 08/801,324(1)式I化合物或其可药用盐其中R1和R2独立地选自氢、直链和支链的具有至多10个碳原子的烷基或-(CH2)mAr，其中Ar是苯基、萘基或噻吩基，它们各自被1或2个独立地选自下列取代基的基团任选取代C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基和三氟甲基；或NR1R2是1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；m是1-5；n是1或2；Y是卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；(2)按照权利要求1的化合物，其中化合物5-(2-苄基氨基-乙氧基)-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮。(3)按照权利要求1的化合物，其中化合物是5-[2-(4-氯-苄基氨基)-乙氧基]-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮。(4)按照权利要求1的化合物，其中化合物是5-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮。(5)一种用于治疗对多巴胺D2激动剂治疗有反应的哺乳类动物疾病的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳类动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐其中R1和R2独立地选自氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：JA纳尔逊，US沙，RE穆肖，
申请(专利权)人：美国家用产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]