(E)-4,6-二氯-3-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-亚基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸的结晶水合钠盐制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术公开了式（Ⅰ）化合物钠盐的结晶水合物形式，其制备方法及其在治疗中的应用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及兴奋性氨基酸拮抗剂(E)-4，6-二氯-3-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-亚基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸的钠盐，其生产、分离以及在治疗中的应用。WO95/1057描述了式(1)化合物及其生理可接受的盐， 该化合物在对马钱子碱不敏感的与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体复合物有关的甘氨酸结合位点上是有效的拮抗剂。式(I)化合物及其盐如钠盐可用于治疗或预防神经毒性损伤或神经变性疾病。因此，该化合物可用于治疗大脑中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、大脑局部缺血、大脑血管痉挛、低血糖、记忆缺失、低氧症、缺氧症、产期窒息心脏停跳后的神经毒性损伤。该化合物可用于治疗慢性神经变性疾病，例如杭廷顿氏舞蹈病、早老性痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化、戊二酸酸血症、多梗塞性痴呆。它们还可用于治疗或预防癫痫持续状态、挫伤性损伤(例如脊髓损伤和头部损伤)、病毒感染引起的神经变性(例如AIDS、脑病)、Down’s综合征、癫痫、精神分裂症、抑郁、焦虑、疼痛、偏头痛、神经原性膀胱障碍、刺激性膀胱障碍、药物依赖，包括乙醇、可卡因、鸦片制剂、尼古丁、苯并二氮的戒断症状、呕吐。式(I)化合物的钠盐非常重要，因为使用钠盐可以将化合物方便地配制成用于对患者给药的形式。因此需要生产尽可能纯的和尽可能高度结晶的式(I)化合物的钠盐，以满足药品所需的苛刻标准。生产式(I)化合物钠盐的方法还需要在工厂规模上可以方便地进行，并且从该方法中可以方便地分离出产物。WO95/1057描述了通过冷冻干燥的方法从式(I)化合物的钠盐水溶液制备和分离固体形式的式(I)化合物的钠盐。该方法在工厂规模使用时不很方便，并且由此得到的产品不是所需的高度结晶的产品。现已发现，式(I)化合物的钠盐可以以结晶水合物的形式制备和分离，所述水合物形式可以方便地以所需的高纯度得到并具有良好的稳定性，从而满足了药品所需的苛刻标准。因此，本专利技术提供式(I)化合物钠盐的新的结晶水合物形式。更具体地讲，本专利技术提供如下结晶水合物，经分析，该水合物含有2.5-3.1％(重量)的水、优选2.6-2.9(重量)的水，例如2.6-2.8％。以上给出的新的结晶水合物形式的水含量是已被有效干燥至恒重的产品的水含量；例如在真空下(1-5mmHg)于40-45℃干燥最多达4天。式(I)化合物钠盐的结晶水合物的特征可以用其以粉末形式在矿物油中测得的红外光谱表示，或用其X-射线粉末衍射图型表示。因此，本专利技术提供如下式(I)化合物钠盐的结晶水合物形式，其特征在于，以粉末形式在矿物油中测得的和用KBr片测得的红外光谱显示如下峰值(cm-1)3308 1539 1349328 1500 13311668 1480 13051655 1482 12841639 1449 12441587 1435 8341550 1407 814690本专利技术还提供如下式(I)化合物钠盐的结晶水合物形式，其特征在于具有如下用2θ值表示X-射线粉末衍射图型，所述的值是在使用CuKα辐射(1.541)的Philips X1Part MPD Theta-2θ衍射仪上以0.04°/秒的步长和1秒的计数时间测得的。角度(°2θ)5.170 18.32525.3955.435 18.77526.5359.585 19.22526.92011.74520.82027.63014.63521.19528.23015.59022.92530.37016.36523.97030.870另一方面，本专利技术提供制备式(I)化合物钠盐的新结晶水合形式的方法，该方法包括，从链烷醇(例如乙醇、IMS(乙醇/甲醇95/5)或异丙醇)和水的混合物中结晶。优选该结晶方法在55℃至回流的温度下进行，适宜在60-80℃下进行。因此，在该方法的一个实施方案中，可将酸在加热下溶于含有氢氧化钠水溶液的链烷醇如异丙醇或IMS中。如需要，可将热的溶液用水稀释以引发结晶并随后冷却。在该方法的另一个实施方案中，式(I)化合物钠盐的新的结晶水合形式可以通过如下方法制备和分离直接将式(I)化合物的烷基酯如C1-C4烷基酯如甲酯或乙酯与氢氧化钠水溶液和链烷醇如乙醇、IMS(乙醇/甲醇95/5)或异丙醇一起加热进行水解，然后随需要加入水。通常，式(I)化合物的烷基酯可以通过将相应的3-甲酰基-4，6-二氯吲哚-2-甲酸的烷基酯与三丁基(2-氧代-1-苯基吡咯烷-1-基)溴化鏻在溶剂如链烷醇如异丙醇中、在碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的存在下反应制得。本专利技术还提供式(I)化合物钠盐的新结晶水合物形式在治疗中的应用，特别是用作拮抗兴奋性氨基酸对NMDA受体复合物之作用的药物。本专利技术还提供式(I)化合物钠盐的新结晶水合物形式在制备用于拮抗兴奋性氨基酸对NMDA受体复合物之作用的药物中的应用。另一方面，本专利技术提供拮抗兴奋性氨基酸对NMDA受体复合物之作用的方法，该方法包括，向所需患者施用拮抗剂量的式(I)化合物钠盐的新结晶水合物形式。因此，本专利技术提供治疗或预防疼痛的方法，该方法包括向所需患者施用有效量的式(I)化合物钠盐的新结晶水合物形式。本领域技术人员可以理解，本文所指的治疗包括预防以及治疗已经确定的疾病或症状。还应当理解，治疗所需的本专利技术化合物的用量会随着待治疗病情的性质、给药途径以及患者的年龄和状况而改变，并最终应由主治医师决定。但在对成人进行治疗时，根据给药途径，所用剂量通常在2-800mg/天的范围内。因此，对于胃肠外给药，每日剂量通常在20-100mg/天、优选60-80mg/天的范围内。对于口服给药，每日剂量通常在100-800mg/天、例如200-600mg/天的范围内。所需剂量通常以单一剂量提供，或以分开的剂量以适宜的间隔给药，例如每天两个、三个、四个或多个亚剂量。尽管在治疗中可以将本专利技术化合物以原料化合物的形式给药，但优选是作为药物制剂中的活性成分。因此，本专利技术还提供含有式(I)化合物钠盐的新结晶水合物形式以及一种或多种可药用载体和选择性的其它治疗和/或预防成分的药物制剂。从与制剂中其它成分的相容性以及不会对其使用者有害的意义上讲，所述载体必需是“可接受的”。本专利技术的组合物包括配制成用于口服、颊部、胃肠外、吸入或吹入、植入或直肠给药的形式。用于口服给药的片剂和胶囊可以含有常规的赋形剂如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶(accacia)、明胶、山梨醇、黄蓍胶、淀粉胶浆或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如土豆淀粉或淀粉乙醇酸钠；或湿润剂如十二烷基硫酸钠。片剂可用本领域熟知的方法包衣。口服液体制剂可以是例如含水或油混悬液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，或者可以是用于在使用前用水或其它适宜的载体构建的干燥产品形式。所述液体制剂可以含有常规的添加剂如助悬剂，例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水载体(包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、油状酯、丙二醇或乙醇；增溶剂如表面活性剂例如聚山梨醇酯或其它本文档来自技高网...

【技术保护点】
结晶水合物形式的（Ｅ）－４，６－二氯－３－（２－氧代－１－苯基吡咯烷－３－亚基甲基）－１Ｈ－吲哚－２－甲酸钠盐。

【技术特征摘要】
GB 1997-3-5 9704498.61.结晶水合物形式的(E)-4，6-二氯-3-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-亚基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸钠盐。2.权利要求1的结晶水合物形式，其中的水含量在2.5-3.1％(重量)之间。3.权利要求1或2的结晶水合物形式，其中的水含量在2.6-2.9(重量)之间。4.权利要求1-3中任意一项所述的结晶水合物形式，其特征在于以粉末形式在矿物油中测得的红外光谱显示如下峰值(cm-1)3308 1539 13493280 1500 13311668 1480 13051655 1482 12841639 1449 12441587 1435 8341550 1407 8146905.权利要求1-4中任意一项所述的结晶水合物形式，其特征在于具有如下用2θ值表示X-射线粉末衍射图型，所述的值是在使用CuKα辐射(1.541)的Philips X1Part MPD Theta-2θ衍射仪上以0.04°/秒的步长和1秒的计数时间测得的角度(°2θ)5.170 18.32525.3955.4...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z奇马洛斯蒂，P马拉格尼，
申请(专利权)人：意大利葛兰素惠尔康股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]