吡咯化合物,其制备及其用途制造技术

一种含有季化氮的咪唑－１－基或１，２，４－三唑－１－基化合物，其中构成吡咯环的一个氮原子被能够在体内消除的取代基季化，所述取代基可以在体内消除而转变成抗真菌吡咯化合物，该化合物在水中的溶解度得到改进，其能有利地用于注射，其内部吸收得到改善，并且预期该化合物对治疗或预防疾病具有良好的效果。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有抗真菌活性的新吡咯化合物、其制备及其用途。
技术介绍
到目前为止已公知多种具有抗真菌活性的吡咯化合物。例如，日本专利公开平6-293740披露了一种下式表示的吡咯化合物 (式中Ar是取代的苯基；R1和R2独立地为氢原子或低级烷基，或R1和R2可结合在一起形成低级亚烷基；R3是通过碳原子结合的基团；R4是氢原子或酰基；X是氮原子或次甲基；Y和Z独立地是氮原子或次甲基，其可被低级烷基任选取代)或其盐。日本专利公开平8-104676披露了一种下式表示的化合物 (式中Ar是任选取代的苯基；R1和R2是相同的或不同的基团，为氢原子或低级烷基，或R1和R2可结合在一起形成低级亚烷基；R3是氢原子或酰基；Y是氮原子或次甲基；A是通过第一个氮原子结合的任选取代的饱和环酰胺基)及其盐。WO 9625410A1(相当于日本专利公开平9-183769)披露了由下式表示的化合物 或其盐。另一方面，到目前为止已公知一系列称为软药物的化合物是酶催化和/或非酶催化水解的吡咯(咪唑、三唑)化合物的季铵盐型衍生物。例如，1-甲基咪唑的季铵盐衍生物在医药化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，第23卷，第469页，1980年(抗真菌活性)，出处同上，第23卷，第566页，1980年(抗肿瘤活性)，出处同上，第23卷，第474页，1980年(抗胆硷能活性)和出处同上，第32卷，第493页，1989年(乙酰胆硷酯酶复能活性)中作了报导，这些季铵盐本身具有生物活性，并且特征之一是其水解迅速发生。另一方面，作为一种前药的吡咯化合物的季铵盐型衍生物已在药物研究(Pharmaceutical Research)，第9卷，第372页，1992年(抗青光眼药物)和Entomologia Experimentalis et Aplicata，第44卷，第295页，1987年(杀昆虫剂)中有报导。另外，用作吡咯的季铵盐型衍生物的合成中间体的实例在化学会志佩金I(Journal of Chemical Society Perkin I)，第1341页，1979和新化学杂志(New Journal of Chemistry)，第16卷，第107页，1992年作了报导。而且，一系列季铵盐型衍生物在美国专利4 061 722和4 160 099中作了描述。但是，人们还未曾知道具有抗真菌活性的吡咯化合物的酶催化和/或非酶催化水解的季铵盐衍生物。关于具有上述抗真菌活性的吡咯化合物，用作注射制剂的在水中的溶解性通常是不充分的，很难说对于表现高的治疗效果的内部吸收来说是充分的。因此，需要对水中的溶解性进行改进而且内部吸收有改进。专利技术公开内容本专利技术人对这些情况进行了广泛的研究。结果是，本专利技术人已发现将吡咯化合物的1H-咪唑-1-基或1H-1，2，4-三唑-1-基中所含的氮原子进行季化而制备的衍生物在水中的溶解性得到了改进，将该衍生物进行酶催化和/或非酶催化水解以产生具有1H-咪唑-1-基或1H-1，2，4-三唑-1-基并具有抗真菌活性的化合物。因此，在上述发现的基础上完成了本专利技术。也就是说，本专利技术涉及含有季化氮的咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基化合物，其中构成吡咯环的一个氮原子被一个能在体内消除的取代基季化，该取代基能在体内消除以转变为抗真菌的吡咯化合物；还涉及其制备方法；以及含有该吡咯化合物的药物组合物。上述“含有季化氮的咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基化合物，其中构成吡咯环的一个氮原子被一个能在体内消除的取代基季化，该取代基能在体内消除以转变为抗真菌的吡咯化合物[下文有时称为化合物(I)]”是分子中具有咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基的化合物，其中氮原子被咪唑-1-基的3-位的氮原子以及1，2，4-三唑-1-基的2-位或4-位的氮原子中的取代基季化，该取代基在体内水解而被消除，从而转变成具有没有季氮原子的咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基的化合物，并具有抗真菌作用。这类化合物的实例包括由下式代表的化合物 (式中Q表示咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基，其中构成吡咯环的一个氮原子被一个能在体内消除的取代基季化；Ar表示一个任选取代的苯基；A表示一个任选取代的烃基或一个任选取代的杂环基；X1表示氧原子或亚甲基；X2表示任选氧化的硫原子；m和p分别表示0或1；Y-表示一个阴离子；和1)R3，R4和R5可以是相同或不同的基团，表示氢原子或低级烷基，或2)R3表示氢原子或低级烷基，和R4和R5结合在一起表示低级亚烷基，或3)R5表示氢原子或低级烷基，R3和R4结合在一起表示低级亚烷基)或其盐[下文有时称为化合物(Ia)]。由Q表示的“咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基化合物，其中构成吡咯环的一个氮原子被一个能在体内消除的取代基季化”中的“能在体内消除的取代基”可以是任何在体内消除的基团，由Q表示的基团包括由下式(II)表示的那些基团 (其中R1表示任选取代的烃基或杂环基；R2表示氢原子或低级烷基；X表示氮原子或次甲基；n表示0或1)。由R1表示的“任选取代的烃基”中的“烃基”的实例包括脂族烃基、芳族烃基和芳族-脂族烃基。脂族烃基的实例包括烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基和炔基。烷基的实例包括具有1-20个碳原子的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基等，其中具有1-6个碳原子的低级烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)是特别优选的。环烷基的实例包括具有3-10个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等，其中具有3-6个碳原子的环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)是特别优选的。环烷基烷基的实例包括具有4-12个碳原子的那些，如环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等，其中具有6-8个碳原子的环烷基烷基(如环戊基甲基、环己基甲基等)是特别优选的。烯基的实例包括具有2-4个碳原子的那些，如乙烯基、丙烯基、丁烯基等，其中具有2-3个碳原子的烯基(如乙烯基、丙烯基等)是特别优选的。炔基的实例包括具有2-4个碳原子的那些，如乙炔基、丙炔基、丁炔基等，其中具有2-3个碳原子的炔基(如乙炔基、丙炔基等)是特别优选的。芳族烃的实例包括具有6-14个碳原子的那些，如苯基、萘基、联苯基、蒽基、茚基等，其中具有6-10个碳原子的芳基(如苯基、萘基等)是特别优选的。芳族-脂族烃基的实例包括具有7-15个碳原子的芳烷基，如苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、2，3-二氢化茚基、2，3-二氢化茚基甲基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2，3，4-四氢萘甲基等，其中具有7-11个碳原子的芳烷基(如苄基、苯乙基、萘甲基等)是特别优选的。由R1表示的“任选取代的杂环基”的“杂环基”是通过除去连接到杂环上的一个氢原子而得到的基团，这样的杂环表示含有1-7，优选1-4个杂原子(如氮原子(任选氧化的)、氧原子、硫原子等)的5-或8-节环或其稠合的环。杂环基的具体实例包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有季化氮的咪唑－１－基或１，２，４－三唑－１－基化合物，其中构成吡咯环的一个氮原子被一个能在体内消除的取代基季化，该取代基能在体内消除以转变为抗真菌的吡咯化合物。

【技术特征摘要】
JP 1997-7-8 182395/97;JP 1997-12-8 337299/97;JP 191.一种含有季化氮的咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基化合物，其中构成吡咯环的一个氮原子被一个能在体内消除的取代基季化，该取代基能在体内消除以转变为抗真菌的吡咯化合物。2.如权利要求1所述的化合物或其盐，它是由下式表示的化合物(式中Q表示咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基，其中构成吡咯环的一个氮原子被一个能在体内消除的取代基季化；Ar表示一个任选取代的苯基；A表示一个任选取代的烃或一个任选取代的杂环基；X1表示氧原子或亚甲基；X2表示任选氧化的硫原子；m和p分别表示0或1；Y表示一个阴离子；和1)R3，R4和R5可以是相同或不同的基团，表示氢原子或低级烷基，或2)R3表示氢原子或低级烷基，和R4和R5结合在一起表示低级亚烷基，或3)R5表示氢原子或低级烷基，R3和R4结合在一起表示低级亚烷基)。3.如权利要求2所述的化合物，其中Q是由下式(II)表示的季化的咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基(其中R1表示任选取代的烃基或任选取代的杂环基；R2表示氢原子或低级烷基；X表示氮原子或次甲基；n表示0或1)。4.如权利要求3所述的化合物，其中X是氮原子。5.如权利要求3所述的化合物，其中R1是任选取代的烃基。6.如权利要求5所述的化合物，其中任选取代的烃基是可以被1-3个取代基取代的C1-6烷基，该取代基选自羟基、C1-6烷氧基、C7-19芳烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷酰基氨基、C1-10烷氧基-羰基、C7-19芳烷氧基-羰基、任选取代的氨基甲酰基、C1-10烷氧基-甲酰氨基、C7-10芳烷氧基-甲酰氨基和被任选取代的杂环基。7.如权利要求5所述的化合物，其中任选取代的烃基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-苯甲氧基乙基、3-苯甲氧基丙基、1，3-二苯甲氧基-2-丙基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、3-羟丙基、2，3-二羟基丙基、1，3-二羟基-2-丙基、甲基硫代甲基、甲磺酰基乙基、乙酰氨基甲基、1-乙酰氨基乙基、2-乙酰氨基乙基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、1-乙氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、1-甲氧基羰基-1-甲基乙基、1-乙氧基羰基-1-甲基乙基、1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙基、1-苯甲氧基羰基乙基、1-苯甲氧基羰基-1-甲基乙基、氨基甲酰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、甲氧基甲酰氨基甲基、乙氧基甲酰氨基甲基、叔丁氧基甲酰氨基甲基、苯甲氧基甲酰氨基甲基、2-乙氧基甲酰氨基乙基、2-呋喃基甲基、2-四氢呋喃基甲基、1，3-二氧戊环-2-基甲基、1，3-二氧戊环-4-基甲基、2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基甲基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基、1，3-二氧六环-5-基甲基、1-乙氧基羰基-1-(2，3，4-三羟苯基)甲基、1-乙酰氨基-2-乙氧基羰基、1-乙酰氨基-3-乙氧基羰基丙基、2-乙酰氨基-2-乙氧基羰基乙基、3-乙酰氨基-3-乙氧基羰基丙基、1-乙酰氨基-2-氨基甲酰基乙基或1-乙酰氨基-3-氨基甲酰基丙基。8.如权利要求3所述的化合物，其中R1是任选取代的杂环基。9.如权利要求8所述的化合物，其中任选取代的杂环基是呋喃基、噻吩基、吡喃基、噻喃基、二喔星基、间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、二氧杂环己基、甲基呋喃基、羟基呋喃基、甲基噻吩基、甲氧基呋喃基、2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯基、2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯基、2-氧代-1，3-二氧戊环基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基、2-氧代-1，3-二氧杂环己基或2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己基。10.如权利要求8所述的化合物，其中任选取代的杂环基是呋喃基、噻吩基、二氧杂环己基、2-氧代-1，3-二氧杂环己基或2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己基。11.如权利要求2所述的化合物，其中Ar是用一个卤素原子或多个卤素原子取代的苯基。12.如权利要求2所述的化合物，其中Ar是用一个或两个氟原子取代的苯基。13.如权利要求2所述的化合物，其中A是由下式表示的基团(其中R6是任选取代的烃基或任选取代的芳族杂环基；Z是任选取代的低级亚烷基或由下式表示的基团-D＝E-(D和E可以是相同或不同的基团，表示可以被一个低级烷基取代的氮原子或次甲基))。14.如权利要求13所述的化合物，其中Z是-CH2-CH2-。15.如权利要求13所述的化合物，其中R6是任选取代的烃基。16.如权利要求15所述的化合物，其中任选取代的烃基是任选取代的脂族烃基、任选取代的芳族烃基或任选取代的芳族-脂族烃基。17.如权利要求15所述的化合物，其中任选取代的烃基是任选取代的脂族烃基。18.如权利要求15所述的化合物，其中任选取代的脂族烃基是具有1-12个碳原子的任选取代的直链或支链烷基、具有3-8个碳原子的任选取代的环烷基或具有2-4个碳原子的任选取代的烯基。19.如权利要求15所述的化合物，其中任选取代的烃基是任选取代的芳族烃基。20.如权利要求19所述的化合物，其中任选...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊藤克己，北崎智幸，小此木研二，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]