用于用近红外光诊断和用于治疗的酸不稳定的及可酶裂解的染料结构制造技术

本发明专利技术涉及用于用近红外辐射（ＮＩＲ－辐射）体内和体外诊断的酸不稳定的及可酶裂解的化合物，这些化合物用作光学诊断试剂和治疗剂的应用，以及含有这些化合物的诊断试剂。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于用近红外辐射(NIR辐射)体内和体外诊断的酸不稳定的及可酶裂解的化合物，这些化合物用作光学诊断试剂和治疗剂的应用，以及含有这些化合物的诊断试剂。近红外光成象是一种非侵入的诊断方法，其利用生物学组织对波长为650-1000nm的光的高通透性。与紫外光和可见光仅能穿透组织最多几毫米相反，用近红外光能穿透组织达几厘米。光的基本穿透深度很小的原因是内源性染料主要是血红蛋白和水的光吸收，而其在近红外光光谱范围内在650-1000nm具有最小光吸收值。这一最大光学组织透明度范围也因此被称为诊断/治疗窗口(Boulnois，J.，Lasers Med Sci 1986，147-66)。因此，在现代成象方法如诊断放射学、磁共振层面X线照相术或超声诊断之外，为诊断医生提供了另一种用于图示组织显现的方法(Haller，E.B.，Time-ResolvedTransillumination and Optical Tomography.J.Biomed Optics 1996，17-17)。通过检测血红蛋白/脱氧血红蛋白的吸收而利用NIR辐射对婴儿大脑中的血流和氧合程度进行位点依赖性记录是已知并应用了许多年的方法(Jobsis，F.F.，科学1977，1981264-67；Chance，B.；Leigh，J.S.，；Miyake，H.et al.，美国科学院学报1988，854971-75；Benaron，D.A.et al.，科学1993，33396A)。应用近红外辐射的基本问题是光的强散射，因此即使在不同的光学物理特性情况下，一个物体也不易与另一个边缘分明的物体及其周围区域区分开。当将物体从表面增加移动时，这一问题更突出，并可以认为在透照和检测荧光辐射情况下是最主要的限制因素。作为对比介质的染料可以反映组织的光学性质并导致被检测组织的吸收值和荧光度增加，因此即使位点分辨率较差也可以使检测结果很明确。在这种情况下，这种染料化合物的吸收性质可被用作成象信息。如果染料还具有以荧光辐射的形式发射所吸收的能量的性质，则这一性质也可作为成象信息。在这种情况下，单独检测相对于激发辐射具有向红效应的荧光辐射。这种情况的优势在于组织本身在NIR范围具有极低的固有荧光，因此背景是最小的。(S.Folli等，癌症研究54，2643-9(1994)；B.Ballou等，Cancer Immunol.Immunother.41，257-63(1995)；X.Li等，SPIE Vol 2389，789-98(1995))。在荧光检测中，这一方面的前提条件是检测合适的差异即待检测的组织和周围组织之间的荧光发射的差异尽可能地大。原则上这一点可通过在给予物质后一定时间达到荧光染料的浓度差异来实现。尤其是在检测深层组织时，在使用不加限定浓度的物质时这一差异通常是不合适的。本专利技术的一个目的在于提供一种克服了现有技术缺点的新化合物。根据本专利技术，本专利技术的目的通过通式(I)的化合物实现(F-L)m-A(I)其中F代表在600-1200nm间具有至少一个最大吸收的染料分子，L代表连接结构，其含有一个酸不稳定的和/或可酶裂解的键，m是一个1-80之间的数，其中若m是一个1-3之间的数，则A代表在600-1200nm间具有至少一个最大吸收的染料分子，抗生素活性或细胞抑制活性的分子，生物分子，非生物学大分子或者化合物B-(L-W)o或D-(L-W)o，其中D是非生物学大分子，B是生物分子，L具有上述含义，W代表抗生素活性或细胞抑制活性的分子，o是一个1-20之间的数，并且若m是一个4-80之间的数，则A代表生物分子，非生物学大分子或者化合物B-(L-W)o或D-(L-W)o，其中D，B，L，W和o具有上述含义。本专利技术的化合物的针对近红外荧光发射的体内检测的特殊性质在于其具有很少或甚至没有荧光发射，只有在靶位点(例如肿瘤，炎症)这一结构被裂解后或者染料从这一结构中裂解出来之后才发生荧光信号的增强。因此，在待检测组织和周围组织之间荧光信号的有效差异表现在a)基于药物动力学机制的浓度差异和b)在诊断时的荧光量子产额的差异。已发现当染料分子与另一种分子偶联时(二聚体)，染料的荧光猝灭而获得本专利技术的化合物，即与相应的未结合状态的染料分子相比具有极低的荧光发射。另外还发现当具有芳香结构的其它分子(其可以是染料和活性成分，例如细胞抑制剂或抗生素)与荧光染料偶联时可发生相当的荧光猝灭。令人惊奇的是，当染料与抗体、抗体片段和蛋白质偶联时也发生荧光猝灭。原则上，作为本专利技术的化合物的结构成分的染料其单体未缀合形式必须具有高摩尔吸收系数和高荧光量子产额。本专利技术的优选的通式I的化合物是F和/或A代表聚甲炔染料、四吡咯染料、四氮杂吡咯染料、黄嘌呤染料、吩噁嗪染料或吩噻嗪染料。特别优选的是来自聚甲炔类染料的结构，因为其在700-1000nm间的近红外光谱范围具有最大吸收值，摩尔吸收系数非常高(ε高达300000 l mol-1cm-1)，这类染料例如花青染料、squarililium染料和croconium染料，以及部花青和oxonol染料。本专利技术的通式(I)的这些化合物还优选F和/或A代表通式II的花青染料 其中R1-R4和R7-R10各自独立地代表氟、氯、溴、碘原子或硝基或基团-COOE1、-CONE1E2、-NHCOE1、-NHCONHE1、-NE1E2、-OE1、-OSO3E1、-SO3E1、-SO2NHE1、-E1，其中E1和E2各自独立地代表卤素原子、饱和或不饱和的支链或直链C1-C50烷基链，其中该链或该链的部分任选地可以形成一或多个芳香或饱和环状C5-C6单位或双环C10单位，并且其中C1-C50烷基链被0-15个氧原子和/或0-3个羰基基团间断和/或被0-5个羟基、0-5个酯基、0-3个羧基、0-3个氨基取代，并且在每种情况下相邻的基团R1-R4和/或R7-R10可以相互连接形成六元芳香碳环，R5-R6各自独立地代表具有上述含义的-E1或代表C1-C4磺烷基链，和/或R1-R10代表一个与L的键合，Q是下列片段 其中R11代表氢、氟、氯、溴或碘原子或硝基或基团-NE1E2、-OE1或-E1，其中E1和E2具有上述含义，或者R11代表一个与L的键合，R12代表氢原子或具有上述含义的基团E1，b是数字0、2或3，X和Y各自独立地代表O、S、-CH＝CH-或片段 其中R13和R14各自独立地代表氢原子、饱和或不饱和的支链或直链C1-C10烷基链，其可被至多5个氧原子间断和/或被至多5个羟基取代，并且R13和R14可以相互连接形成五或六元环。本专利技术的另一个主题是通式(I)的化合物，其中具有治疗活性分子的染料经生理学可裂解的键与生物分子或非生物学载体分子相连，或者染料和活性成分经生理学可裂解的键与生物分子或非生物学载体分子偶联。特别优选的结构是其中偶联状态的染料的荧光被猝灭，并且活性分子的治疗活性经与染料或载体分子的偶联而被掩蔽(前体药物效应)。键的裂解导致荧光发射的增加并同时伴有活性成分的活性的释放。在本专利技术的通式(I)中的活性成分W和/或A是例如下述化合物抗生素阿克拉希霉素、放线菌素F1、氨茴霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡柔比星、嗜癌素、本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物（Ｆ－Ｌ）↓［ｍ］－Ａ （Ⅰ）其中Ｆ 代表在６００－１２００ｎｍ间具有至少一个最大吸收的染料分子，Ｌ 代表连接结构，其含有一个酸不稳定的和／或可酶裂解的键，ｍ 是一个１－８０之间的数，其中若ｍ是一个１－ ３之间的数，则Ａ 代表在６００－１２００ｎｍ间具有至少一个最大吸收的染料分子，抗生素活性或细胞抑制活性的分子，生物分子，非生物学大分子或者化合物Ｂ－（Ｌ－Ｗ）↓［ｏ］或Ｄ－（Ｌ－Ｗ）↓［ｏ］，其中Ｄ 是非生物学大分子，Ｂ 是生物 分子，Ｌ 具有上述含义，Ｗ 代表抗生素活性或细胞抑制活性的分子，ｏ 是一个１－２０之间的数，并且若ｍ是一个４－８０之间的数，则Ａ 代表生物分子，非生物学大分子或者化合物Ｂ－（Ｌ－Ｗ）↓［ｏ］或Ｄ－（Ｌ－Ｗ）↓［ｏ］，其中 Ｄ，Ｂ，Ｌ，Ｗ和ｏ具有上述含义。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：凯利哈，比约恩里夫科，沃尔夫哈特泽姆勒，沃尔夫冈弗兰西德洛，
申请(专利权)人：柏林自由大学诊断研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]