含扑热息痛的吞咽片剂制造技术

本发明专利技术描述了一种吞咽片剂或胶囊制剂，其中含有扑热息痛、碳酸氢钠和至少一种药用赋形剂。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含N-乙酰基-对氨基酚的药物组合物，N-乙酰基-对氨基酚的通用名为扑热息痛、对乙酰氨基酚和APAP(以后称为扑热息痛)。具体地讲，本专利技术涉及吞咽片剂或胶囊形式的、作用迅速的扑热息痛制剂，在患者摄入后，其吸收速率大大改善。扑热息痛是解热止痛剂，广泛用于处方和非处方药物，经常与其它生物活性化合物合用。已发现以固体形式如片剂或胶囊摄入后，吸收速率及药物活性起效随患者的不同而变化，而且有时非常缓慢。为改善活性起效的速率已进行了多种尝试，例如，通过制备泡腾制剂来加速片剂的崩解。英国专利公开GB2103087(Bristol-Myers)描述了一种止痛组合物，其中含有吸收速率加大的扑热息痛。GB2103087参考了文献(J.Wojcicki等，Zbl.Pharm.，118，(1979)，Vol 2-3)，该文献描述了对扑热息痛药代动力学的研究，其中单位口服剂量1000mg的扑热息痛与4000mg抗酸剂碳酸钙一起用药。按照GB2103087中的参考文献，发现与单独给用扑热息痛(1000mg)的吸收速率相比，该联合用药形式降低了扑热息痛的吸收速率。按照GB2103087，通过共同使用一种治疗药物，其中含有约150mg至2000mg扑热息痛和约60mg至约1200mg的抗酸剂，使吸收速率得到改善。此出版物声明可使用通常用于中和胃酸的任何抗酸剂或其结合形式。GB2103087确定特别有利的抗酸剂为碳酸钙、碳酸镁、碳酸钙和碳酸镁的结合形式、碳酸氢钠和氢氧化镁。GB2103087列举了一些组合物，其中含有扑热息痛与碳酸钙、与碳酸钙和碳酸镁混合物、与碳酸氢钠的组合。GB2103087的实施例包括两种含有扑热息痛和碳酸氢钠的片剂；一种含有325mg的扑热息痛和225mg的碳酸氢钠，其中碳酸氢钠与扑热息痛的重量比为0.69∶1，第二种制剂含有500mg扑热息痛和225mg碳酸氢钠，其中碳酸氢钠与扑热息痛的重量比为0.4∶1。当用GB2103087中列举的不同制剂对健康自愿者用药时，发现对所有的受试制剂来说，与常规扑热息痛片剂相比，其吸收速率快速升高了7至31％。现在意外地发现，通过选择碳酸氢钠并将其与扑热息痛在片剂或胶囊中组合，其存在量至少为300mg每片，且碳酸氢盐与扑热息痛的重量比至少为0.74∶1，可制备吞咽片剂或胶囊，其与商购的、不含碳酸氢钠的扑热息痛片剂相比吸收速率方面得到了具有统计学意义的改善。当相当量的其它抗酸剂如碳酸钙与扑热息痛在固体剂型中组合时，没有观察到这种改善。更令人惊奇的是，含扑热息痛和碳酸氢钠的该固体剂型口服后，较市售的含扑热息痛和碳酸氢钠的水溶性产物的水溶液口服后，其吸收速率也有所改善。在本文中，当与其它扑热息痛组合物相比时，吸收速率的升高可以表示为Cmax的升高，其中Cmax是血清中扑热息痛的最大浓度，或者通过测量在给药后头20分钟浓度对时间曲线下的面积(AUC0-20)表示。本专利技术提供了吞咽片剂和胶囊，其中含有300mg至600mg的扑热息痛和300mg至1200mg的碳酸氢钠，其中碳酸氢钠与扑热息痛的重量比至少为0.74∶1。为了避免怀疑，吞咽片剂是用来整个吞咽的片剂，而不是给药前溶解或悬浮于水中的那种，例如含有效量的泡腾对的片剂。本专利技术的片剂或胶囊优选含有325mg或500mg的扑热息痛。在该制剂中存在的碳酸氢钠的量优选至少370mg，例如至少400mg或500mg，并适于不超过1000mg，优选不大于800mg并更优选不大于700mg。碳酸氢钠与扑热息痛的重量比有利地至少为0.8∶1，优选至少为1∶1，并优选至少1.25∶1。本专利技术的制剂一般含有至少一种片剂和/或胶囊领域常规使用的药物赋形剂。可以掺入的适宜的赋形剂包括润滑剂，如硬脂酸镁和硬脂酸；崩解剂，如纤维素衍生物；淀粉；粘合剂，例如改性淀粉和纤维素衍生物；助流剂，如胶体二氧化硅；压片助剂，如纤维素衍生物；及防腐剂、悬浮剂、湿润剂、芳味剂、填充剂、粘合剂、着色剂、适当形式的甜味剂。除扑热息痛、碳酸氢钠和药用赋形剂外，本专利技术的制剂还可含有其它药物活性试剂，例如其它止痛剂、抗炎止痛剂、减充血剂、抗组胺药、镇咳剂等。这些制剂还可含有药用止痛辅剂，例如咖啡因。本专利技术还提供了制备本专利技术片剂或胶囊的方法，该方法包括将扑热息痛和碳酸氢钠与任何药用赋形剂、其它药用活性试剂或辅剂一起混合。因此，扑热息痛和碳酸氢钠可以与一种或多种粘合剂一起混合并用水制粒。然后将所得颗粒干燥、过筛并与其它赋形剂如润滑剂和崩解剂在压片前混合。或者，在制粒步骤中可不加碳酸氢钠，并随后与其它赋形剂一起加入。在另一种方法中，用直接压片级的扑热息痛可制备片剂，该扑热息痛包括不需要制粒步骤的商购形式。还可通过其它本领域已知的方法制备片剂，例如通过将挤出混合物成形。对于胶囊的制备，可如片剂的制备，将扑热息痛和碳酸氢钠混合并制粒，并将需要的量填充入适当型号的胶囊壳中。如上所述，与其它扑热息痛组合物相比，本专利技术的制剂具有升高的Cmax，其中Cmax是血清中扑热息痛的最大浓度。对比试验表明，与只含扑热息痛或扑热息痛加碳酸钙的吞咽片剂，或与专卖的水溶性扑热息痛制剂相比，Cmax都升高。此外，本专利技术的该制剂具有升高的(AUC0-20)，这表明与常规扑热息痛吞咽片剂相比时，其扑热息痛的吸收速率升高。确实，本专利技术的扑热息痛制剂的血浆性质与扑热息痛静脉给药的效果相当。(Seymor R A，欧洲临床药理学杂志(European J.Clin.Pharmacol.)，20，215-218，(1981)，证明1000mg扑热息痛静脉给药后血浆浓度为23.7mg/升)。为了达到通过口服给药不能达到的最大治疗作用，通常建议静脉给药。但是，静脉给药疼痛且不便。此外，因为如扑热息痛这样的药物溶解性差，一般不提供静脉制剂，本专利技术提供了相当实用的效益。此外，以本专利技术的重量比加入碳酸氢钠可能具有其它附加优点，即可降低患者发生扑热息痛过量使用而产生副作用的可能性，此副作用可能产生致命的后果，至少会导致不可逆的肝损伤。摄入含500mg扑热息痛的扑热息痛片剂约40片通常引起严重的肝损伤，有时是致命的。对于大多数患者来说，在吞咽本专利技术的片剂后，恰在扑热息痛达到致命浓度前，会达到碳酸氢钠的催吐剂量。本专利技术制剂的另一个潜在的优点存在于偏头痛的治疗中。减轻偏头痛的含有扑热息痛的专卖产品，还含有如metaclopramide等组分，该组分用来克服伴随偏头痛的胃郁积并为了增加扑热息痛的血浆浓度而加速胃排空。这些组分可导致不需要的副作用。本专利技术的制剂具有意外升高的吸收速率，并因此排除了其它组分带来的副作用，因此它具有明显的优点。下列实施例(1至10)是对本专利技术的举例说明。对比实施例A不在本专利技术的范围内，但是用来进一步说明本专利技术的优点。实施例1由下列组分制备适于压片的颗粒。组分 mg/片批量(g)1.扑热息痛(细粉)500.009000.002.碳酸氢钠(细粉)630.0011340.003.淀粉(玉米)11.40 205.204.淀粉(预凝胶化)50.00 900.005.聚维酮K25 2.00 36.006.山梨酸钾 0.60 10.80将组分1-6用16号筛筛入适宜的混合器中，并用适量的去离子水制粒成本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吞咽片剂或胶囊制剂，其中含有３００ｍｇ至６００ｍｇ的扑热息痛和３００ｍｇ至１２００ｍｇ的碳酸氢钠及至少一种药用赋形剂，其中碳酸氢钠与扑热息痛的重量比至少为０．７４∶１。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：TJ格拉顿，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]