预防怀孕的缩聚物组合物制造技术

本发明专利技术涉及发现芳族磺酸和醛的缩聚物及其馏分，如甲醛萘磺酸缩聚物，在个体中可以预防怀孕。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的技术背景甲醛和芳族磺酸的许多缩聚物已经公开。美国专利No.4,604,404和美国申请序列No.08/467,725，08/245,619，和08/156,443公开了使用这样的聚合物作为抗单纯性疱疹病毒和抗HIV感染的抗病毒剂，其中的全部内容通过在此引述而合并于本文。然而，参考文献中没有公开或暗示使用这样的聚合物预防怀孕。在美国杀精子配方是常用的可逆避孕方式。大部分阴道内避孕配方含有杀精子剂，以壬苯醇醚-9(N9)作为活性组分。这些配方，一般为霜剂，凝胶剂，或泡沫状，通常一经使用立刻有效，可在性交前约1个小时注入。阴道避孕膜，如“VCF”(Apothecus，Inc.，Oyster Bay，NY)，是最近投放市场的，至少是在美国。与其他阴道内避孕法相比，膜必须在性交前几分钟放入，以保证在接触精液之前充分溶解和分散。当单独使用时，杀精子剂的失败率约为21％(就是，一般在第一年使用中，使用这些产品21％的夫妇会意外怀孕)。当杀精子剂与阻挡方法如，避孕套一起使用时，报道的效果大大地提高了。本专利技术的概述本专利技术涉及发现芳族磺酸和醛的缩聚物和其馏分，尤其是萘磺酸甲醛聚合物可阻止或预防怀孕。所说的阻止和预防怀孕包括，如在雌性动物中阻止和预防受精，怀孕或受精卵和胚胎在子宫内膜上的着床。本专利技术的化合物显示出对子宫很小的到没有刺激作用。根据这些发现，芳族磺酸和醛的缩聚物和其馏分可用作避孕剂。这样，本专利技术也涉及使用所描述的化合物制备预防怀孕，或避孕的药剂。本专利技术的详细叙述制备芳族磺酸的醛缩聚物在此领域中是众所周知的。较好的聚合物具有下列通用结构 本文所用的芳族磺酸包括，被一个或多个磺酸取代的芳族碳环和杂环(如x可以是1到4)。芳族碳环(Ar)包括如苯基，萘基，四氢化萘基，联苯基，苯烷基苯基，苯烯基苯基，苯氧基苯基，苯基硫代苯基，和苯氧基烷氧基苯基，芳族杂环包括如吡啶基，嘧啶基，喹啉基，苯硫基，呋喃基，吡唑基，咪唑基，吡咯基，和噻唑基。本专利技术用于制备化合物的醛类包括如多聚甲醛或甲醛，取代或未取代的乙醛，丙醛和苯甲醛。较好的醛是甲醛。相应地，式子中的R可以是氢，取代或未取代的烷基(较好的是小分子烷基)，取代或未取代的芳基(例如，苯基)。取代基包括如，烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，卤代基，羟基，氨基，烷基氨，二烃基氨，羧基，磺酸盐，和磷酸盐。聚合物可以是游离酸，酯或药用可接受的盐。这样，M可以是氢，药用可接受的阳离子(如碱金属，碱土金属，或铵基团)，或在体内可较好地裂开和水解的磺化保护基(如直链或支链的烷基)。本文所用的“聚合物”包括由两种或多种单体或重复单元的偶联形成的任何化合物(如，n是2或大于2的整数)。美国专利No，4,604,404示例了用于本文的适当聚合物和制备它们的方法，其文中的内容通过在此引述而合并于本文。聚合物在美国申请序列No.08/467,725，08/245,619和08/156,443中也公开了，其全部内容通过在此引述而合并于本文。尤其较好的聚合物是具有如下结构式的中苯磺酸和甲醛的缩聚产物 其中x是1，或2；R2是氢，烷基，烷氧基，或阴离子基团，如羰基和磷酸盐；M是氢或药用可接受的阳离子。在一些例子中，一个或多个磺酸基团可被不可逆地保护起来。本专利技术的聚合物也包括共聚物，其中醛和/或芳族磺酸，以不同的醛类和/或芳族磺酸类的混合物加入(如上面所定义的)。还包括的共聚物是，其中加入的芳族基团未被磺酸取代。如，芳族基团可以是碳环或杂环基团(如上所述)，并且被一个或多个，如烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，卤代基，羟基，磺酸氨，羰基或磷酸盐取代或未取代。聚合物的分子量(MW)较好的是小于约50kDa和/或大于约0.7kDa。更好的聚合物分子量在约1.3到30kDa之间，或在约4到12kDa之间。尤其适用的聚合物是2-萘磺酸和甲醛的5±1kDa的缩聚物。较好地是，每个芳族基团对应磺酸的平均数为约0.5到约2.0之间，更好的是约1.0。窄范围分散或单分散分子量的聚合物可用此领域中已知的分馏方法制备，如溶剂析出法，凝胶渗透色谱法，盐析出和透滤法。或者，聚合物可通过萘磺酸和甲醛的逐级缩聚法或控制缩聚法制备。“窄范围分散聚合物”定义的是这样的聚合组合物，其中它们的种类具有基本上相同的分子量。如，窄范围分散聚合物包括多分散性小于约2，较好的是小于约1.5的，更好的是小于约1.2的聚合组合物。“单分散聚合物”定义的是这样的聚合组合物，其中基本上所有的它们的种类具有单一分子量，如四聚物，五聚物，六聚物，七聚物，八聚物，九聚物等。如上所述，缩聚物能以或不以药用可接受的盐的形式服用。适当的盐的实施例包括强碱金属盐，碱金属盐和铵盐，如钙，钠，钾，铵和烷基或芳基铵盐。本专利技术的制备物或聚合物可采用阴道内(如避孕配方，栓剂或润滑剂)用药，剂量配方中可含有生理上可接受的赋形剂，并且含有或不含有辅助剂和保存剂。适当的配方包括生理上可接受的凝胶，泡沫和霜剂。赋形剂包括含无菌生理盐水，林格氏溶液，和等渗氯化钠溶液。特别地，如氯化钠注射液USP(0.9％)，林格氏注射液USP，乳化林格氏注射液USP，乳酸钠注射液USP，右旋葡萄糖注射液USP(5％或10％)，注射液UPS抑菌水和注射液UPS无菌水也可以使用。在另一个具体实施中，化合物可以膜的形式包含在，涂抹在，或喷在避孕工具上，如避孕套(包括男用避孕套和女用避孕套，如REALITY女用避孕套(Women’s Health Company，)美国专利4,735,621)或膈膜上。活性组分的具体含量取决于多种因素，包括具体制备物的生物活性和患者或个体的通常健康状况。通常，化合物配于凝胶中，浓度在约0.5％到50％之间，较好的是在约0.1％到10％之间(w/w)。药用配方的凝胶形成剂在此领域中是众所周知的。例如，凝胶形成剂可以是羟基乙基纤维素，瓜耳胶，纤维素胶，交联聚丙烯酸(如Carbopol 1342，Carbomer 974B，Carbomer 980，Carbomer 910，Carbomer 1382)，或Theronicpoloxymer。特别推荐的凝胶形成剂是Carbomer 1382，其是丙烯酸和与季戊四醇的烯丙基醚交联的长链异丁烯酸的共聚物。凝胶形成剂一般的加入量在约1到5％重量比之间。化合物或其制剂通常在性交前或后服用(如性交前1小时或性交后12小时内)，例如，在性交前或后立即服用(如性交前30分钟以内或性交后1小时以内)。化合物可以公开服用(男性伴侣同意)或不公开服用(未经男性伴侣同意或合作)。有益的是，服用有效量的化合物不仅可起避孕作用，而且可作为抗病毒或抗菌剂(如一定用量可阻止HIV感染或孢疹病毒感染或其他性传播的疾病)。依据本专利技术一些例子中带有协同效果的方法，其他干预HIV病毒复制的抗病毒剂可结合这种制备物一起服用。结合抗病毒剂给药可有效地抑制病毒生命周期的多个阶段，这样优化了本专利技术制备物的治疗效用，如减小或消除病毒的传染性和与之相关的症状。如，HIV可逆转录酶抑制剂(如叠氮基胸腺嘧啶(AZT)，二脱氧肌苷(ddI)，lamivudine，stavudine或PMPA)，脱壳抑制剂(bicyclam)，整合，转录，或翻译抑制剂(反义寡聚核苷酸)，其他融合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在个体中预防怀孕的方法，包括给个体服用有效量的组合物，组合物包括存在于生理学可接受的载体中的芳族磺酸和醛的缩聚物或其药理学可接受的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁J桑德芬，阿尔伯特T普鲁菲，托妮常丝尔萝，马戈麦金利，
申请(专利权)人：波罗塞特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]