靶向治疗性给药维生素D化合物制造技术

本发明专利技术涉及一种结合物，其包含至少一种维生素Ｄ部分和至少一种靶向分子部分。本发明专利技术还涉及包含该结合物的药物组合物，以及使用该结合物向目标组织定位给药维生素Ｄ或其类似物的方法。在将特别优选的结合物给药于患者时，本发明专利技术之结合物中的靶向分子部分可寻靶并结合于目标组织，如骨或肿瘤组织，其中所述维生素Ｄ具有治疗作用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
交叉参考相关申请根据35 U.S.C.§119，本专利技术要求于1997年2月13日申请的第60/038,364号美国临时申请的优先权日之权益。有关联邦资助之研究或开发的声明不适用专利技术背景本专利技术涉及靶向治疗性给药维生素D化合物，更具体而言是向骨和肿瘤组织靶向给药维生素D化合物。医生经常面临难以解决的两难处境。为有效地治疗疾病，必须在疾病所造成的损害和治疗该疾病所用之药物产生的毒性作用之间进行平衡。虽然治疗应代表着对给药方案的完全耐受性，但从绝对意义上来讲，其通常处于折中的处境，并由此仅实现“可接受”水平的治疗。在没有对抗疾病发生的预防措施时，接下来理想的替代方法是设计一种能够特异性识别疾病的起源并对其进行校正的药物。该所谓的“魔弹”或者定位给药概念并不是一个新的概念。此概念涉及将药物的作用与特异性受体介导的作用联系在一起。这些概念仍是连续研制药物和抗体的主要基础。在某些情况下，对药物进行化学改性可增强其目标器官的特异性。例如，对于例如雌二醇和乙炔雌二醇的化合物，已研制出基于二氢吡啶—吡啶鎓盐氧化还原相互转化作用的脑靶向给药系统。Brewster等人，31 J.Med.Chem.(1988)244。在药物上共价偶联某些糖可增强它们的肝吸收。Ponpinom等人，in Receptor Mediated Targeting of Drugs，(Gregoriadis等人编辑)，NATO ASI series，Plenum Press，New York，1983，第53页。但在大多数情况下，需要具体的载体以将药物运送并释放至目标组织。在此情况下，药物本身的分布特性是无关的，这是因为载体的特征决定了药物是否被释放至目标细胞处。但是，一旦被释放至目标细胞，则仍需要考虑药物在细胞内作用部位处的分布。已有人提出许多的颗粒作为药物载体系统。最近的焦点主要集中在单克隆抗体和胶体给药系统如脂质体和聚合物微球。见例如Davis等人，in Site-Specific Drug Delivery，(Tomlinson等人编辑)，John Wiley，New York，1986，第93页。还有人提出用可溶性分子作为药物载体，包括DNA、卵磷脂、聚L-赖氨酸、病毒体、胰岛素、葡聚糖、HCG、二肽以及细胞系统如红细胞和成纤维细胞。见例如Poznansky等人，36 Pharmacol.Rev.(1984)277。还有其它人建议并试图使用脂蛋白作为药物载体，特别是低密度脂蛋白。见例如Counsell等人，25 J.Med.Chem.(1982)1115。显而易见的是，在如癌症和严重的病毒感染等的病症中，最需要定位给药系统。治疗肿瘤疾病中所用的药物的副作用经常是相当严重的。抗肿瘤药物影响其它快速生长的组织，如骨髓和胃肠道边缘细胞，而且通常不得不停止治疗。在骨疾病、特别是骨质疏松症中也特别需要定位给药系统。人们已认识到在所有的绝经后妇女中都发生某种程度的骨质疏松症，并由此提出向矿物化的骨基质定位给药骨治疗剂。已知某些药剂具有骨寻靶特性或者骨亲和性，而且发现将此等骨寻靶剂与酶、甾体、或激素连接在一起可形成骨特异性药物释放剂。例如，已有人提出通过桥连剂将骨寻靶剂如四环素连接在碳酸脱氢酶抑制剂上，由此提供用于治疗或预防变性骨疾病的化合物。见第201,057号欧洲专利申请。另外，已有人提出将激素如降钙素或者胰岛素样生长因子连接在氨基亚甲基二膦酸上。见第2104-593A号日本专利申请。第5,183,815号美国专利公开了将甾体连接在烷基二膦酸上，对骨具有局部治疗作用。第0 521 844 A1号欧洲专利申请公开了将骨生长因子如转化生长因子-β连接在骨靶向分子如四环素、降钙素、二膦酸酯、聚天冬酸、聚谷氨酸、氨基磷酸糖或者雌激素上，以形成局部骨增强形成剂。维生素D早已被认为对骨和矿物质代谢具有重要的生理作用。众所周知，维生素D在刺激钙吸收和调节钙代谢方面具有关键性的作用。维生素D活性形式(M.F.Holick等人，68 Proc.Natl.Acad.Sci.USA，803-804(1971)；G.Jones等人，14 Biochemistry，1250-1256(1975))和活性维生素D类似物(M.F.Holick等人，Science 180，190-191(1973)；H.Y.Lam等人，Science 186，1038-1040(1974))的发现，对于这些维生素D化合物在治疗骨缺失性疾病中的作用产生了更多的兴奋和推测。检验这些活性维生素D化合物之作用的动物研究表明，此等药剂可用于恢复钙平衡。另外，早期的临床研究表明，向一组绝经后妇女给药0.5μg/天的1α，25-二羟基维生素D3--维生素D3的激素活性形式，可改善这些妇女的钙肠吸收和钙平衡。在此基础上，第4,225,596号美国专利(′596专利)描述并要求保护1α，25-二羟基维生素D3在增加钙吸收和保留中的应用。该专利还要求保护1，25-二羟基维生素D2和1α-羟基维生素D2的此等应用，此专利称这些化合物是“非常适合于而且易于替代1，25-二羟基胆骨化醇”。但是，维生素D化合物在预防和治疗缺失性骨疾病中的效用的最佳指示是骨本身，而不是钙吸收或者钙平衡。最近的临床数据表明，在′596专利公开的剂量范围内，1α，25-二羟基—维生素D3在预防或恢复骨质或骨矿物含量丢失中最多仅有中等的效用(S.M.Ott和C.H.Chesnut，Ann.Int.Med.110267-274(1989)；J.C.Gallagher等人，Ann.Int.Med.113649-655(1990)；J.Aloia等人，Amer.J.Med.84401-408(1988))。这些用1α，25-二羟基维生素D3以及其它用1α-羟基维生素D3进行的临床研究(M.Shiraki等人，Endocrinol.Japan 32，305-315(1985))表明，这两种维生素D化合物恢复丢失的骨质或骨矿物含量的能力是与剂量相关的。但是，这些研究还表明，在达到有效作用所需的化合物剂量范围内，以高钙血症和高钙尿症为表现形式的毒性是最主要的问题。具体而言，将1α，25-二羟基维生素D3的量增加至0.5μg/天以上，常导致毒性产生。在低于0.5μg/天的剂量时，没有观察到对骨质或矿物含量产生作用。(见G.F.Jensen等人，Clin.Endocrinol.16，515-524(1982)；C.Christiansen等人，Eur.J.Clin.Invest.11，305-309(1981))。发现2μg/天的1α-羟基维生素D3对增加老年骨质疏松症患者的骨质具有效用(O.H.Sorensen等人，Clin.Endocrinol.7，169S-175S(1977))。在日本对低钙吸收人口群进行的临床研究数据表明，给药1μg/天的1α-羟基维生素D3时，发现具有效用(M.Shiraki等人，Endocrinol.Japan.32305-315(1985)；H.Orimo等人，Bone andMineral 3，47-52(1987))。但是，在2μg/天时，在大约67％的患者中发生1α-羟基维生素D3的毒性，而在1μg/天时，该百本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结合物，其包含至少一种维生素Ｄ部分，该维生素Ｄ部分与对目标组织具有亲和性的靶向分子部分缔合。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：理查德B马泽斯，查尔斯W毕晓普，
申请(专利权)人：骨疗国际公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]