本发明专利技术提供缓解药物诱导型肾病和急性肝炎的一种新药，包括ｍｉｄｋｉｎｅ（ＭＫ）家庭的蛋白质如ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｈｉｎ（ＰＴＮ）。这些ＭＫ家庭的蛋白质可抑制抗肿瘤制剂如顺铂诱导的肾病和四氯化碳引起的急性肝炎，从而有效缓解药物诱导型肾病或肝炎。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于缓解药物诱导型肾病和肝病的药物。
技术介绍
治疗和/或诊断性药物的应用逐年增大，所用药物多种多样。这些药物可为我们带来显著的好处，但也可实质性导致损害效应，尤其是对肾脏，这是因为它们的如下所述的具体作用。肾脏在总体重中占不到1％。从生理学的角度看，心脏输出血流总量的25％进入肾脏，每天有150升原尿(为总血浆量的50倍之多)经肾小球过滤；再经结构和功能多相性不相同的肾细管再吸收，分泌和代谢便产生最终的尿。这样一来，血中药物及其代谢物不断地循环，而这些物质在肾脏浓缩和代谢。因此，各种高度浓缩的代谢物包括未代谢的药物分散在肾脏中。肾脏可能经常性地高强度地接触药物。四类药物可能诱导肾病抗微生物试剂，非类固醇剂，造影剂，和抗肿瘤制剂。肝脏也易受药物损伤。药物诱导型肝病根据其发病机制分为由药物或其中间代谢产物直接攻击肝脏引起的中毒性肝病，以及由变态反应，涉及T细胞的IV型迟发型变态反应引起的变态反应性肝病。药物诱导型肝炎最常见的致病因素有抗生素，其次有用于中枢神经系统的药物，用于循环器官的药物，抗肿瘤制剂、激素、诊断试剂，等等。已尝试用γ-球蛋白，细胞色素C，腺嘌呤，SH化合物，B族维生素等缓解药物诱导型疾病，但它们均非足够有效。很重要的是临床治愈药物诱导型疾病(副作用)，因为治疗的中断和病人的生活质量(Q.O.L)的重要性。专利技术详述本专利技术的一个目标是能有效缓解或抑制由各种药物，尤其是抗肿瘤制剂诱导的疾病的药物。专利技术人将注意力集中于以下事实midkine(MK)家族的蛋白质如midkine(MK)和pleiotrophin(PTN)是一类具有多种功能的生长和分化因子。其功能有1)延伸轴突，2)活化纤溶系统，3)强烈表达于人体癌症区，及4)创伤的冶愈。关于这类蛋白质进行了很多研究，目的是寻找新的药效。Midkine是作为一种基因产物被发现的，该基因在小鼠胚胎肿瘤细胞的分化早期受视黄酸诱导而表达(Kadomatsu，K.等，生物化学与生物物理学研究通讯，1511312-1318，1988)。Pleiotrophin发现于一只新生大鼠的脑内，是有轴突延伸能力的肝素结合蛋白(Rauvala，H.，EMBO J.，82933-2941，1989)。Midkine和Pleiotrophin构成了一类新的肝素结合蛋白类的生长分化因子。它们之间有45％同源性并总称MK家族(Muramatsu，T.，国际发育生物学杂志，37183-188，1993；Muramatsu，T.，生长与分化进展，36(1)1-8，1994)。Midkine和Pleiotrophin分别在发育进程中有其特殊的表达模式，并且预计涉及分化过程中重要的生理性活化作用。本专利技术人发现，MK体外抑制抗肿瘤制剂所致细胞死亡，而MK基因缓解抗肿瘤制剂诱导的疾病，而这些发现均源于一个实验结果，实验中对MK基因功能受破坏的基因敲除小鼠施用抗肿瘤制剂。专利技术人还发现对野生型小鼠施用MK或PTN可缓解抗肿瘤制剂所致疾病，从而完成本专利技术。本专利技术包括权利要求书中所述的每项专利技术。在本专利技术中，基因敲除小鼠提供机会便于调查MK基因在活体内如何对抗药物所致疾病，还便于分析每只基因敲除小鼠如何对被迫接受不同水平的MK给药进行应答。MK的详细功能和机制目前尚不清楚。如果MK的功能是细胞因子或生长因子功能级联启动蛋白，则大概只需极少量的MK，而且基因敲除小鼠的应用将变得更为重要。最近发现一种以高亲和力特异性结合MK的细胞表面受体(分子量250+kDa)。其特点暗示肿瘤细胞增殖中由MK所刺激的自分泌可由该受体介导，并可活化JAK/STAT途径(Edward，A.R.等，生物化学杂志，2733654-3660，1998)。为弄清MK与个体发育的关系，制备了纯合型MK基因敲除小鼠，其中外显子2和外显子3部分被破坏，如附图说明图1所示(生物化学7，Heisei 8卷68，1239页，4-p-1244)。这些基因敲除小鼠在胚胎期并未死亡，体重明显低于杂合型或野生型(生物化学7，卷68，1239页，4-p-1244，1996)。抗肿瘤试剂被施予这些基因敲除小鼠(简称基因敲除小鼠)和野生型小鼠。给药后比较每只小鼠的存活率，血尿素氮(BUN)水平，肌酸酐水平作为这些疾病指标，以便监控MK基因活体内缓解抗肿瘤制剂所致疾病的能力。BUN和肌酸酐水平可应用作为肾功能障碍的指标，因为由于肾排泄能力降低将使尿素积累于血液。在本专利技术中，对基因敲除小鼠和野生型小鼠施用顺铂，再比较BUN水平和存活率。基因敲除小鼠的BUN水平显著高于野生型小鼠的。基因敲除小鼠的存活率也明显区别于野生型小鼠的。基因敲除小鼠的死亡率截止到给药后第7天上升。被迫接受MK的基因敲除小鼠中异常BUN水平的发生率截止到给药后第3天明显低于给予生理盐水的小鼠组。用人婴儿肾癌细胞系进行一项体外实验证实MK抑制由顺铂引起的肾细胞障碍的效应。应用野生型小鼠的一项实验揭示MK缓解了由四氯化碳引起的急性肝病，而PTN和MK均能有效抑制顺铂引起的肾病。这些结果说明本专利技术的MK家族的蛋白质可有效缓解或抑制药物诱导型肾病和肝病。用作本专利技术之药物组合物的有效成分的MK蛋白(简称MK)述于以下参考文献(人MK基因，未审查已公布的日本专利申请(JP-A)号Hei 5-91880；人MK基因和蛋白的序列，JP-A号Hei 6-217778；MK蛋白，JP-A号Hei5-229957；Muramatsu，T.，生长与分化进展，36(1)，1-8，1994)。用作本专利技术之药物组合物的有效成分的PTN蛋白述于以下文献(Muramatsu，T.，生长与分化进展，36(1)，1-8，1994；Andreas，K等，肿瘤发生的主要综述，6(2)151-177，1995)。属于MK家族并用作本专利技术之药物组合物的有效成分的蛋白质包括来自人，小鼠或其它动物的天然蛋白，或经化学合成或遗传工程制成的人工蛋白。本专利技术的MK家族蛋白质还包括不引起任何上述生物学活性改变并与天然蛋白有氨基酸的数量或序列差异的蛋白，本专利技术具体包括这样的蛋白，它对应于天然蛋白，但其中天然蛋白的氨基酸序列部分缺失或被其它氨基酸取代，或插入或增加了不同长度的其它氨基酸或多肽。被取代或插入的氨基酸不限于天然型的。可用大肠杆菌表达系统(Studier，F.W&Moffatt，B.A.，分子生物学杂志189113-130，1989；Studier，F.W.等，酶学方法18560-89，1990)或杆状病毒表达系统(O′Reilly，D.R.等，杆状病毒表达载体实验室手册，牛津大学出版社，1992，Ausubel，F.M.等编辑，分子生物学最新实验程序，16.11单元，WileyIntescience，1994)经遗传工程技术获得作为本专利技术有效成分的MK家族蛋白。专利技术人用甲醇依赖型巴斯德毕赤氏酵母(Pichia Pastons)的表达系统获得MK蛋白(参见JP-A号Hei 7-255354)。本专利技术的药物组合物包含有效量的MK家族的蛋白，以防或治药物引起的肾病或肝病。本专利技术的有效成分可制成所需剂型，只需将之混合于常用的可药用载体，赋形剂，稀释剂，防腐剂，稳定剂，缓冲液等等。本专利技术的药学组合物可口服或本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于治疗或预防药物诱导型肾病或肝病的药物组合物，含ＭＫ家族的蛋白质作为有效成分。
【技术特征摘要】
JP 1997-3-12 74684/971.一种用于治疗或预防药物诱导型肾病或肝病的药物组合物，含MK家族的蛋白质作为有效成分。2.权利要求1的药物组合物，其中该组合物治疗或预防因给药抗肿瘤制剂而引起的药物诱导型肾病。3.权利要求2的药物组合物，其中该抗肿瘤制剂是顺铂。4.应用MK家族的蛋白质制备治疗或预防药物诱导型肾病或肝病的药物组...
【专利技术属性】
技术研发人员：村松乔，门松健治，小田宗宏，池松真也，佐久间贞俊，
申请(专利权)人：村松乔，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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