苯并环庚并噻吩化合物制造技术

公开了９－和／或１０－氧－４Ｈ－苯并［４，５］环庚并［１，２－ｂ］噻吩化合物，或其９－ＯＨ和／或１０－ＯＨ取代的类似物，或Ｎ－取代的羟烷基或羧基烷氧基烷基类似物，它们具有抗组胺和抗哮喘并能减少镇静副作用的特性。还提供了它们的旋光异构体和药学上可接受的盐。这些化合物还能抑制平滑肌的反应亢进。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及如下图所示的新化合物，以及使用这些新化合物治疗哺乳动物体内由过敏反应、炎症或胆碱能活性介导的疾病状态的方法。本专利技术化合物包括下式所表示的化合物 其中-A-B-为具有下式的部分-CO-CH2- (a)-CH2-CO- (b)-CH2-CH2- (c)-CHOH-CH2- (d)-CHOH-CHOH- (e)-CH2-CHOH- (f)-CO-CO- (g)R表示羟烷基或羧基烷氧基烷基，以及它们的药学上可接受盐和它们的外消旋化合物的旋光活性异构体。本专利技术的这些化合物具有预防和治疗过敏反应、炎症、各种眼疾、以及不同类型的平滑肌反应亢进(例如支气管和子宫的反应亢进，包括药物诱导所致的反应亢进)的药理活性。更详细地讲，本专利技术涉及新化合物以及使用它们治疗过敏性疾病(如过敏性鼻炎)、肺病(如哮喘、支气管炎、咳嗽以及支气管反应亢进)、皮肤病(如荨麻疹、牛皮癣和特异反应性皮炎)、胃肠疾病(如分泌过多综合征包括Zollinger-Ellison综合征，胃刺激和肠炎)以及其他炎症和/或过敏性疾病(例如眼结膜炎和角膜炎)的方法，同时避免了副作用(如镇静、心律失常和眼刺激)。本专利技术也涉及含有至少一个上述的新化合物的组合物以及本专利技术化合物与各种其他化合物的组合。
技术介绍
本专利技术特别涉及在许多疾病上具有治疗作用的抗炎和抗过敏反应的化合物，尤其适用于肺气管反应亢进和/或阻塞性肺气管疾病，包括哮喘、支气管炎，也适用于皮肤病和过敏性疾病，包括荨麻疹、特异反应性皮炎、过敏性鼻炎和视网膜病，还适用于与糖尿病有关的微血管病变或包括结膜炎和角膜炎在内的眼疾患者。 噻哌酮本专利技术的化合物与噻哌酮(zaditen)在化学结构上相似，在此之前并未为申请人所已知。噻哌酮的治疗效果受到其镇静副作用的严重限制，而使用本专利技术的化合物可减轻甚至消除这些副作用。Sorkin等人已总结了噻哌酮的药理学、毒理学、药代学以及临床研究的内容(噻哌酮的研究。Ed.E.M.Sorkin.In Drugs.Sept.1990.Vol.40，No.3.pp.412-448)。专利技术概述本专利技术涉及下面通式表示的某些新化合物；它们在治疗疾病中的使用方法；包含一种或多种药学上可接受的惰性载体和至少一个作为活性成分的治疗有效量的新化合物的组合物；新化合物的药学上可接受的酸加成盐及其新化合物的立体化学异构体。新化合物的结构式如下 其中R选自下列基团之一羟基-C2-6烷基或羧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基及-A-B-表示具有下式的基团-CO-CH2-(a)-CH2-CO-(b)-CH2-CH2- (c)-CHOH-CH2- (d)-CHOH-CHOH- (e)-CH2-CHOH- (f)或-CO-CO- (g)本专利技术的化合物已经人工合成并进行了药理学研究。本专利技术的化合物与噻哌酮在药理学上有显著的不同。噻哌酮具有很强的镇静副作用，而本专利技术的化合物被发现仅有降低的甚至没有镇静活性。已经确实，本新化合物具有抗组胺和抗炎特性。最重要的是此新化合物具有很强的抗肺部炎症作用，能有效地抑制支气管平滑肌的反应亢进。由于哮喘的特点是气管炎症以及支气管平滑肌的反应亢进，可以肯定新化合物除了是有效的抗组胺药外，还可在临床上用于治疗哮喘和支气管炎而无镇静副作用。专利技术详述本专利技术化合物的生物学研究如上所述，业已证明本专利技术的化合物具有有利的药理学作用，可用于治疗许多疾病，如哮喘、过敏以及眼部疾患。下面的生物学研究详细介绍了这些新发现1.与组胺受体结合采用改进的Chang等(组胺H1受体的不均匀性，神经化学杂志，1979，321653-1663)的[3H]吡拉明结合测定法评价实验化合物对组胺H1受体的亲和力。简要地说，即取牛小脑的粘膜与[3H]吡拉明以及浓度增加的测试化合物培养。在未标记配基过量的情况下，放射性配基与受体的特异结合规定为总结合对非特异结合之差。IC50值(抑制[3H]吡拉明50％特异结合所需的浓度)由竞争曲线的非线性回归分析测定。IC50(M)噻哌酮8.15×10-9去甲基噻哌酮 4.36×10-810-OH-去甲基噻哌酮 1.13×10-7实施例2.其中n＝2 5.85×10-9实施例5.其中n＝2 6.95×10-8苯丙烯啶盐酸盐(对照化合物) 1.41×10-82.与毒蕈碱受体结合采用改进的Luthin等([3H]吡拉明和[3H]QNB与脑毒蕈碱胆碱能受体的结合，Molec.Pharmac.1984.26164-169)的[3H]吡拉明结合测定法检测试验化合物与毒蕈碱M1-受体的亲和力。简要地说，即取牛纹状体膜上的毒蕈碱M1-受体进行实验，在与测试物和放射性配基一起培养并洗涤后，采用商业获得的液体闪烁合剂在液体闪烁计数器上测定结合的放射性。在未标记配基过量的情况下，放射性配基与每个受体的特异的结合规定为总结合与非特异性结合之差。IC50值(抑制50％特异性结合所需的浓度)由竞争曲线的非线性回归分析测定。IC50(M)噻哌酮 7.11×10-8去甲基噻哌酮 2.61×10-7实施例2.其中n＝2 2.35×10-7实施例5.其中n＝2 8.80×10-7硫酸阿托品(对照化合物) 5.74×10-103.对镇静作用的研究这些实验采用的毒扁豆碱诱发的致死率实验，参照改进的COLLIER等(Br.J.Pharmac.，1968，32295-310)报道的镇静作用检测方法进行。简要地说，毒扁豆碱以1.9mg/kg对每只小鼠皮下注射，每个塑料笼(约11×26×13cm大小)中的10只小鼠可产生100％的死亡率。在给予毒扁豆碱之前，给予有镇静作用的抗组胺药，则小鼠可受到保护而生存下来。在本研究中，在给予毒扁豆碱60分钟前给小鼠口服测试化合物。在给予毒扁豆碱30分钟后计算存活小鼠的数目。在CNS试验中所用剂量大小为测试化合物分子量的一半，以mg/kg体重表示。口服处理(mg/kg) 存活数噻哌酮(107) 9/10去甲基噻哌酮(83) 3/10实施例2.其中n＝2(94) 3/10实施例5.其中n＝2(108)0/10溶媒 0/10阿司咪唑 1/10(无镇静作用的抗组胺对照化合物)4.抗炎作用(抑制支气管嗜曙红细胞聚集)抑制嗜曙红细胞在肺中聚集实验采用豚鼠(400-600克)，腹腔注射10μg PAF(血小板聚集因子)，PAF溶解于含牛血清白蛋白0.25％的生理盐水中。24小时后，以巴比妥酸盐杀死豚鼠，暴露气管，插入套管，由套管连续导入台氏液(组成NaHCO311.9，NaCl 136.9，KCl 2.7，Na2HPO40.4，葡萄糖5.6，EDTA 19.8，明胶0.1％w/v，血清白蛋白(BSA)0.5％w/v；pH7.4)，轻压肺部使套管中液体吸入、吸出。液体总回收率通常超过80％。所获得的细胞悬液通过低速离心机浓缩，离心所得细胞沉淀再以1ml台氏液悬浮，并再取10μl细胞悬液加入90μlTurk’s液稀释，以对细胞计数并制作细胞涂片，在甲酸(100％)中固定，在Leishman染色剂中染色。然后在1000倍放大率显微镜下对细胞分类计数，每个涂片记数至少500个细胞以区别不同的细胞类型。从植入的A本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有以下结构式的化合物：＊＊＊包括它们的立体化学异构体形式及其药学上可接受的盐，其中：Ｒ选自羟基－Ｃ↓［２－６］烷基或羧基－Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷基。－Ａ－Ｂ－为具有下式的基团－ＣＯ－ＣＨ↓［２］－ （ａ ）－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－ （ｂ）－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ （ｃ）－ＣＨＯＨ－ＣＨ↓［２］－ （ｄ）－ＣＨＯＨ－ＣＨＯＨ－ （ｅ）－ＣＨ↓［２］－ＣＨＯＨ－ （ｆ）或－ＣＯ－ＣＯ－ （ｇ）。

【技术特征摘要】
US 1997-4-3 60/0439051.具有以下结构式的化合物包括它们的立体化学异构体形式及其药学上可接受的盐，其中R选自羟基-C2-6烷基或羧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基。-A-B-为具有下式的基团-CO-CH2-(a)-CH2-CO-(b)-CH2-CH2- (c)-CHOH-CH2- (d)-CHOH-CHOH- (e)-CH2-CHOH- (f)或-CO-CO- (g)2.权利要求1的化合物，其中-A-B-具有式-CH2-CO，或者它的药学上可接受的盐。3.权利要求1的化合物，其中R为-(CH2)nOH，且其中-A-B-具有式-CH2-CO，其中n＝2-6，或者它的药学上可接受的盐。4.权利要求1的化合物，其中R为-(CH2)n-O-(CH2)n-COOH，其中-A-B-具有式-CH2-CO，其中n＝1-6，或者它的药学上可接受的盐。5.预防或治疗过敏性疾病的方法，其包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效治疗量的权利要求1的化合物。6.权利要求5的方法，其中所述过敏性疾病包括过敏性鼻炎、支气管炎、荨麻疹、特应性皮炎和肠炎。7.预防或治疗眼部疾病的方法，其包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效治疗量的权利要求1的化合物。8.权利要求7的方法，其中所述眼部疾病包括前眼色素层炎、睑炎、结膜炎、颅动脉炎、眼内炎、巩膜外层炎、角膜炎、角膜结膜炎、视神经炎、后眼色素层炎、视网膜病以及巩膜炎。9.预防或治疗呼吸系统疾病的方法，其包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效治疗量的权利要求1的化合物。10.权利要求9的方法，其中所述呼吸系统疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、咳嗽和支气...

【专利技术属性】
技术研发人员：AKG奥贝里，GE赖特，JL陈，
申请(专利权)人：布里奇药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]