含环糊精的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供一种新的药物组合物，其中含有一种仅仅微溶于水的药物化合物，一种环糊精，一种生理上允许的水溶性酸和一种生理上允许的水溶性有机聚合物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的药物组合物，特别是在进入外排泄体腔(例如胃肠道)给药或局部给药时，尤其是对于酸增溶的药物化合物，能提供改良的药物释放和吸收的组合物与剂型。很多药物化合物，虽然具有所需要的治疗性能，但因水溶性差而使用效率不佳。例如，当此类化合物口服给药时，在通过胃肠道期间只有一小部分药物被吸收到血液中。结果，为达到足够的药物吸收，可能需要服用高剂量的药物化合物，延长给药时间，或频繁地服用药物化合物。实际上，溶解度差以及因此造成的药物生物利用率低，可能需要用另一种药物，或许是具有不良的副作用或需要侵害性给药(如经由注射或输注)的药物，代替溶解性差的药物。解决溶解度差的一种方法是将药物分子衍生转化，引入水溶性基团，例如离子型基团如羧基或者非离子型基团如多羟基烷基基团，以形成更具可溶性的衍生物。然而此方法未必都能成功，因其可能无法维持足够高的疗效和足够低的毒性或其它副作用。一种尚无法被增溶的衍生物代替的水溶性差的药物实例是抗真菌剂伊曲康唑。曾作了各种尝试以提高药物如伊曲康唑的吸收，例如通过将药物化合物薄薄地涂在基本上惰性的载体粒子如糖珠上，增大药物化合物暴露于唾液或胃液中的表面积，并因此促进药物化合物的溶解。但这样作的缺点是，要给予指定量的药物化合物所需的固体组合物的体积相当大，因为载体在总的给药体积中占了很大部分。由于服用大体积的胶囊或片剂，或服用大量的较小体积的胶囊或片剂，都给患者造成困难，此法的缺点是明显的。另一种方法是将药物化合物以它与一种药物络合剂如环糊精的溶液的形式给药。这种方法也有局限性，剂量体积受络合剂的增溶能力的限制，无法使用容易单元化的固体剂型，而且不能逐渐释放药物化合物供生物吸收。但是，我们已经发现，通过将这类药物化合物与环糊精、水溶性酸和水溶性有机聚合物组合，可以形成一种给药形式，它令人惊奇地改进了药物化合物的生物吸收，特别是令人惊奇地改进了患者血浆中药物含量的时间分布形式(即，由AUC，tmax、Cmax等参数定义的药物动力学分布形式)。因此，从一方面看来，本专利技术提供了一种药物组合物，其中含有一种仅仅微溶于水的药物组合物、环糊精、生理上允许的水溶性酸和生理上允许的水溶性聚合物。从另一方面看来，本专利技术提供了仅仅微溶于水的药物化合物、环糊精、生理上允许的水溶性酸和生理上允许的水溶性有机聚合物在制造本专利技术药物组合物中的应用，该组合物可用于人类或非人类动物(例如哺乳类、爬虫类或鸟类)的治疗或诊断方法。从又一方面来看，本专利技术提供了一种治疗或诊断人类或非人类动物(例如哺乳类、爬虫类或鸟类)的方法，该方法包括使所述动物体施用治疗或诊断有效剂量的药物组合物，其改进包括使用本专利技术的组合物作为所述组合物。本专利技术的组合物在需要时可以是含水的，但一般优选是无水的，即，含水量最多为3％重量，优选少于1％，最好是少于0.5％，但可以在给药前即刻与水混合，或者可被包覆并分散在水基介质中，而涂层仅在给药后才破裂。这种含水组合物被认为属于本专利技术的范围。根据所选择的组分，本专利技术组合物可以是液体、固体或半固体，例如凝胶状。优选这些组合物在环境温度(如21℃)下不能自由流动，而不是可自由流动的颗粒。因此，组合物在环境温度上优选是固体或半固体，或者不太可取地，是高度粘稠的流体。在本专利技术组合物中，药物化合物、酸、环糊精和有机聚合物被密切混合。因此，当组合物是颗粒状时，酸、药物化合物、环糊精和有机聚合物一起混合在颗粒中(例如，在从这些组分的溶液中除掉溶剂后在分子水平上混合)。若颗粒混合物的各个颗粒不含所有四种组分，或以一或多种组分为核心而包覆着其它组分，则不可取。这种密切混合是重要的，因为在本专利技术组合物的溶解期间，各组分的作用在微观水平上是互补的。最好是，将所有组分都分散成物理与化学上均一的或充分均匀的体系，或者由热力学中定义的一相构成；这种分散体后文称作玻璃态热塑性相或体系。玻璃态热塑性体系的各组分对于服用它们的生物体是容易被生物利用的。此优点的原因大概是这种玻璃态热塑性体系在与体液如胃液接触时容易形成液体溶液。而溶解的容易性至少部分地是由于从玻璃态热塑性体系中溶解出组分所需的能量小于从晶态或微晶态固体相中溶解出组分所需的能量。作为本专利技术组合物中的环糊精，可以使用任何生理上允许的取代的或未取代的水溶性环糊精，或其生理上允许的衍生物，例如α-、β-、γ-环糊精或其衍生物，特别是其中一个或多个羟基被例如烷基、羟烷基、环烷基、烷基羰基、羧基烷氧基烷基、烷基羰氧基烷基、烷氧羰基烷基或羟基(单或多烷氧基)烷基取代的衍生物，其中各烷基或亚烷基部分优选含最多6个碳原子。可用于本专利技术的取代的环糊精包括聚醚，例如美国专利3,459,731中所述。为制备它们，通常将未取代的环糊精与氧化烯在碱性催化剂存在下反应，优选在超大气压力下和高温下反应。因为环糊精的羟基部分可以被氧化烯取代，而氧化烯本身可以与另一个氧化烯分子反应，平均摩尔取代度(MS)被用来作为每个葡萄糖单元中取代剂平均摩尔数的量度。MS可以大于3，理论上没有限制。在本专利技术组合物中使用的环糊精中，MS通常为0.125-10，特别是0.3-3，或者0.3-1.5。优选MS是从约0.3至约0.8，特别是约0.35-0.5，尤其是约0.4。用NMR或IR测定的MS值优选为0.3-1，特别是0.55-0.75。取代的环糊精的其它实例包括其中一或多个环糊精羟基的氢被C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或C1-6烷氧羰基-C1-6烷基取代的醚类或它们的混合醚。特别是这样的取代环糊精构成的醚，其中一或多个环糊精羟基的氢被C1-3烷基、羟基-C2-4烷基或羧基-C1-2烷基取代，特别是被甲基、乙基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羧甲基或羧乙基取代。在以上定义中，术语“C1-6烷基”意指包括直链或支链的1-6个碳原子的饱和烃基，例如甲基、乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基、己基等。这些醚可以通过使环糊精与合适的0-烷基化试剂或其混合物在选定的能得到所要环糊精醚的浓度下反应来制备。此反应优选在溶剂中于碱存在下反应。对于这类醚，取代度(DS)是每个葡萄糖单元中被取代的羟基平均数，因此DS为3或更小。在用于本专利技术组合物的环糊精衍生物中，DS优选为0.125至3，特别是0.3至2，尤其是0.3至1，而MS的范围是0.125至10，特别是0.3至3，尤其是0.3至1.5。在本专利技术中特别有用的是β-环糊精醚，例如M.Nogradi在未来药物(Drugs of Future)9(8)，577-578(1984)中所述的β-环糊精醚，例如二甲基β-环糊精，以及聚醚类，例如羟基丙基-β-环糊精和羟基乙基-β-环糊精。这种烷基醚例如可以是取代度为约0.125至3(例如约0.3至2)的甲基醚。这样一种羟基丙基环糊精可以通过β-环糊精与环氧丙烷反应形成，具MS值可为约0.125至10，例如约0.3至3。特别合适的环糊精是β-CD、2.6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-γ-CD、2-羟丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，尤其是2-羟丙基-β-CD。另外，简单的环糊精、支化的环糊精和环糊精聚合物也可以使用。在例如化学与药学通报281552-155本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其中含有仅仅微溶于水的药物化合物、环糊精、生理上允许的水溶性酸和生理上允许的水溶性有机聚合物。

【技术特征摘要】
GB 1997-6-5 9711643.81.一种药物组合物，其中含有仅仅微溶于水的药物化合物、环糊精、生理上允许的水溶性酸和生理上允许的水溶性有机聚合物。2.权利要求1的组合物，其特征在于，药物化合物与酸和药物化合物与环糊精的重量比不超过2∶1。3.权利要求1或2的组合物，其特征在于，该组合物的物理状态是玻璃态热塑相。4.权利要求3的组合物，其中环糊精是2-羟丙基-β-环糊精。5.权利要求3的组合物，其中的酸选自柠檬酸、富马酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、草酸、丙二酸、苯甲酸、扁桃酸和抗坏血酸。6.权利要求5的组合物，其中酸是柠檬酸。7.权利要求3的组合物，其中聚合物是选自烷基纤维素如甲基纤维素，羟烷基纤维素如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素，羟烷基烷基纤维素，如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素，羧烷基纤维素，如羧甲基纤维素，羧烷基纤维素的碱金属盐，如羧甲基纤维素钠，羧烷基烷基纤维素，如羧甲基乙基纤维素，羧烷基纤维素酯，淀粉，果胶，如羧甲基支链淀粉钠壳多糖衍生物，如脱乙酰壳多糖，肝素和类肝素，多糖，如藻酸它的碱金属盐和铵盐、鹿角菜胶、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶，聚丙烯酸及其盐，聚甲基丙烯酸及其盐，甲基丙烯酸酯共聚物，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物，聚氧化烯，如聚氧乙烯和聚氧丙烯，以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如泊咯沙姆(Poloxamers)和泊咯沙米(Poloxamines)。8.权利要求7的组合物，其中聚合物的2％水溶液在20℃的表现粘度为1-100毫帕秒。9.权利要求8的组合物，其中聚合物是羟丙基甲基纤维素。10.权利要求3的组合物，其中的药物是碱性...

【专利技术属性】
技术研发人员：RPG范德克鲁伊斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]